O va­rus COVID-19 guarda alguns mistanãrios. Os cientistas permanecem no escuro sobre os aspectos de como ele se funde e entra na canãlula hospedeira; como ele se monta; e como ele se desprende da canãlula hospedeira.

A modelagem computacional combinada com dados experimentais fornece insights sobre esses comportamentos. Mas a modelagem em escalas de tempo significativas do va­rus SARS-CoV-2, causador da pandemia, atéagora se limitou a apenas seus pedaço s, como a protea­na spike, um alvo para a atual rodada de vacinas.

Um novo modelo multiescala de granulação grossa do virion SARS-CoV-2 completo, seu material genanãtico central e casca do va­rion, foi desenvolvido pela primeira vez usando supercomputadores. O modelo oferece aos cientistas o potencial para novas maneiras de explorar as vulnerabilidades do va­rus.

"Quera­amos entender como o SARS-CoV-2 funciona holisticamente como uma parta­cula inteira", disse Gregory Voth, o Distinguished Service Professor Haig P. Papazian da Universidade de Chicago. Voth éo autor correspondente do estudo que desenvolveu o primeiro modelo de va­rus completo, publicado em novembro de 2020 no Biophysical Journal .

"Na³s desenvolvemos um modelo de granulação grossa de baixo para cima", disse Voth, "onde pegamos informações de simulações de dina¢mica molecular emnívelatoma­stico e de experimentos." Ele explicou que um modelo de granulação grossa resolve apenas grupos de a¡tomos, em comparação com as simulações de todos os a¡tomos, onde cada interação atômica éresolvida. "Se vocêfizer isso bem, o que ésempre um desafio, vocêmantanãm a física no modelo."

Os primeiros resultados do estudo mostram como as protea­nas de pico nasuperfÍcie do va­rus se movem cooperativamente.

“Eles não se movem independentemente como um monte de movimentos aleata³rios e não correlacionados”, disse Voth. "Eles trabalham juntos."

Este movimento cooperativo das protea­nas de pico éinformativo de como o coronava­rus explora e detecta os receptores ACE2 de uma canãlula hospedeira potencial.

"O artigo que publicamos mostra o ini­cio de como os modos de movimento nas protea­nas de pico estãocorrelacionados", disse Voth. Ele acrescentou que os espinhos estãoacoplados uns aos outros. Quando uma protea­na se move, outra também se move em resposta.

"O objetivo final do modelo seria, como uma primeira etapa, estudar as atrações iniciais do va­rion e as interações com os receptores ACE2 nas células e entender as origens dessa atração e como essas protea­nas funcionam juntas para prosseguir para o processo de fusão do va­rus ", Disse Voth.

Voth e seu grupo tem desenvolvido manãtodos de modelagem de granulação grossa em va­rus como HIV e influenza por mais de 20 anos. Eles tornam os dados mais "grosseiros" para torna¡-los mais simples e mais trata¡veis ​​computacionalmente, ao mesmo tempo que se mantem fianãis a  dina¢mica do sistema.

"O benefa­cio do modelo de granulação grossa éque ele pode ser de centenas a milhares de vezes mais eficiente computacionalmente do que o modelo de todos os a¡tomos", explicou Voth. A economia computacional permitiu a  equipe construir um modelo muito maior do coronava­rus do que nunca, em escalas de tempo mais longas do que o que foi feito com modelos de todos os a¡tomos.

"O que resta são os movimentos coletivos muito mais lentos. Os efeitos da frequência mais alta, os movimentos de todos os a¡tomos são incorporados a essas interações se vocêfizer isso bem. Essa éa ideia de granulação grossa sistema¡tica."

O modelo hola­stico desenvolvido por Voth começou com modelos ata´micos dos quatro principais elementos estruturais do va­rion SARS-CoV-2: o pico, a membrana, o nucleocapsa­deo e as protea­nas do envelope. Esses modelos ata´micos foram então simulados e simplificados para gerar o modelo de granulação de curso completo.

As simulações de dina¢mica molecular de todos os a¡tomos do componente spike protein do sistema virion, cerca de 1,7 milha£o de a¡tomos, foram geradas pela co-autora do estudo Rommie Amaro, professora de química e bioquímica da Universidade da Califa³rnia, San Diego.

"O modelo deles basicamente ingere nossos dados e pode aprender com os dados que temos nessas escalas mais detalhadas e, então, ir além de onde fomos", disse Amaro. "Este manãtodo que Voth desenvolveu permitira¡ que nose outros simulemos em escalas de tempo mais longas que são necessa¡rias para simular de fato o va­rus infectando uma canãlula."

Amaro elaborou sobre o comportamento observado nas simulações de granulação grossa das protea­nas do pico.

"O que ele viu muito claramente foi o ini­cio da dissociação da subunidade S1 do espiga£o. Toda a parte superior do espiga£o descasca durante a fusão", disse Amaro.

Uma das primeiras etapas da fusão viral com a canãlula hospedeira éessa dissociação, onde se liga ao receptor ACE2 da canãlula hospedeira.

"Os maiores movimentos de abertura S1 que eles viram com este modelo de granulação grossa eram algo que ainda não ta­nhamos visto na dina¢mica molecular de todos os a¡tomos e, na verdade, seria muito difa­cil para nosver", disse Amaro. "a‰ uma parte cra­tica da função dessa protea­na e do processo de infecção com a canãlula hospedeira. Essa foi uma descoberta interessante."

Voth e sua equipe usaram as informações dina¢micas de todos os a¡tomos nos estados aberto e fechado da protea­na spike gerada pelo Amaro Lab no supercomputador Frontera, bem como outros dados. O sistema Frontera financiado pela National Science Foundation (NSF) éoperado pelo Texas Advanced Computing Center (TACC) da Universidade do Texas em Austin.

"Frontera mostrou como éimportante para esses estudos do va­rus, em maºltiplas escalas. Foi fundamental nonívelata´mico entender a dina¢mica subjacente do pico com todos os seus a¡tomos. Ainda hámuito o que aprender aqui. Mas agora essa informação pode ser usada uma segunda vez para desenvolver novos manãtodos que nos permitem ir mais longe e mais longe, como o manãtodo de granulação grossa ", disse Amaro.

"Frontera foi especialmente útil no fornecimento de dados de dina¢mica molecular nonívelatoma­stico para alimentar este modelo. a‰ muito valioso", disse Voth.

O Voth Group inicialmente usou o cluster de computação Midway2 no Centro de Pesquisa de Computação da Universidade de Chicago para desenvolver o modelo de granulação grossa.

As simulações de todos os a¡tomos da membrana e da protea­na do envelope foram geradas no sistema Anton 2. Operado pelo Pittsburgh Supercomputing Center (PSC) com o apoio do National Institutes of Health, o Anton 2 éum supercomputador de propa³sito especial para simulações de dina¢mica molecular desenvolvido e fornecido gratuitamente pela DE Shaw Research.

"Frontera e Anton 2 forneceram os principais dados de entrada denívelmolecular para este modelo", disse Voth.

“Uma coisa realmente fanta¡stica sobre o Frontera e esses tipos de manãtodos éque podemos dar a s pessoas uma visão muito mais precisa de como esses va­rus estãose movendo e realizando seu trabalho”, disse Amaro.

“Existem partes do va­rus que são invisa­veis atépara experimentos”, ela continuou. "E por meio desses tipos de manãtodos que usamos no Frontera, podemos dar aos cientistas as primeiras e importantes visaµes sobre como esses sistemas realmente se parecem com toda a sua complexidade e como eles estãointeragindo com anticorpos ou drogas ou com partes do hospedeiro canãlula . "

O tipo de informação que Frontera estãodando aos pesquisadores ajuda a entender os mecanismos ba¡sicos da infecção viral. Tambanãm éútil para o desenho de medicamentos melhores e mais seguros para tratar e prevenir a doena§a, acrescentou Amaro.

Disse Voth: "Uma coisa que nos preocupa agora são as variantes SARS-CoV-2 do Reino Unido e da áfrica do Sul. Presumivelmente, com uma plataforma computacional como a que desenvolvemos aqui, podemos avaliar rapidamente essas variações, que sãomudanças dos aminoa¡cidos. Podemos entender com bastante rapidez asmudanças que essas mutações causam no va­rus e, em seguida, ajudar no desenvolvimento de novas vacinas modificadas. "