Tecnologia Científica

Os químicos obtêm novos insights sobre o comportamento da água em um canal do vírus da gripe
Os dados dos pesquisadores, os primeiros do tipo, comprovam a relação da dinâmica e da ordem da água com a condução de prótons em um canal iônico.
Por Danielle Randall Doughty - 19/03/2021


Diferentes dinâmicas de água são vistas entre os estados fechado (esquerdo) e aberto (direito) do canal de prótons transmembrana da proteína M2 do vírus influenza B. As moléculas de água são ligeiramente mais orientadas no estado aberto do que no estado fechado para permitir o "salto de próton" através das ligações de hidrogênio da água. Crédito: Massachusetts Institute of Technology

Em um novo estudo da dinâmica da água, uma equipe de químicos do MIT liderada pelo professor Mei Hong, em colaboração com o professor associado Adam Willard, descobriu que a água em um canal iônico é anisotrópica ou parcialmente alinhada. Os dados dos pesquisadores, os primeiros do tipo, comprovam a relação da dinâmica e da ordem da água com a condução de prótons em um canal iônico. O trabalho também oferece novos caminhos potenciais para o desenvolvimento de medicamentos antivirais ou outros tratamentos.

Membros do laboratório de Hong conduziram experimentos sofisticados de ressonância magnética nuclear (NMR) para provar a existência de água anisotrópica no canal de prótons do vírus influenza M, enquanto membros do grupo Willard realizaram simulações de dinâmica molecular de todos os átomos independentes para validar e aumentar os dados experimentais. O estudo, do qual Hong foi o autor sênior, foi publicado na Communications Biology e foi coautor de Martin Gelenter, Venkata Mandala e Aurelio Dregni do Hong Lab e Michiel Niesen e Dina Sharon do grupo Willard.

Canal de água e vírus da gripe

A proteína BM2 do vírus influenza B é um canal de proteína que acidifica o vírus, ajudando-o a liberar seu material genético nas células infectadas. A água neste canal desempenha um papel crítico em ajudar o vírus da gripe a se tornar infeccioso, porque facilita a condução de prótons dentro do canal para atravessar a membrana lipídica.

Anteriormente, o laboratório de Hong estudou como o aminoácido histidina transporta prótons da água para o vírus da gripe, mas eles não haviam investigado as próprias moléculas de água em detalhes. Este novo estudo forneceu o elo que faltava em uma compreensão completa da cadeia mista de ligações de hidrogênio entre a água e a histidina dentro do canal M2. Para conter a proteína do vírus da gripe, o canal teria que ser conectado com pequenas moléculas - isto é, drogas antivirais - para que o caminho da água fosse interrompido.

Para alinhar as ligações de hidrogênio água-água para o "salto de prótons", as moléculas de água devem estar pelo menos parcialmente orientadas. No entanto, detectar experimentalmente a pequena quantidade de alinhamento residual das moléculas de água em um canal, sem congelar a amostra, é extremamente difícil. Como resultado, a maioria dos estudos anteriores sobre o assunto foi conduzida por químicos computacionais como Willard. Os dados experimentais neste tópico foram tipicamente restritos a estruturas cristalinas obtidas em temperaturas criogênicas. O laboratório de Hong adotou uma técnica de relaxamento NMR que pode ser empregada em uma temperatura muito mais agradável, em torno de 0 graus Celsius. Nessa temperatura, as moléculas de água giraram devagar o suficiente para que os pesquisadores observassem a mobilidade e a orientação residual no canal pela primeira vez.
 
Mais espaço, mais ordem

A evidência produzida pelos experimentos de RMN de Hong indicou que as moléculas de água no estado aberto do canal BM2 estão mais alinhadas do que no estado fechado, embora haja muito mais moléculas de água no estado aberto. Os pesquisadores detectaram essa ordem residual medindo uma propriedade magnética chamada anisotropia de deslocamento químico para os prótons da água. O maior alinhamento da água em baixo pH foi uma surpresa.

"Isso foi inicialmente contraintuitivo para nós", diz Hong. "Sabemos de muitos dados de NMR anteriores que o canal aberto tem mais moléculas de água, então alguém poderia pensar que essas moléculas de água deveriam ser mais desordenadas e aleatórias no canal mais amplo. Mas não, as águas estão, na verdade, ligeiramente melhor alinhadas com base em os dados de NMR de relaxamento. " Simulações de dinâmica molecular indicaram que esta ordem é induzida pelo resíduo seletivo de prótons chave, uma histidina, que é carregada positivamente em pH baixo.

Ao empregar espectroscopia de NMR de estado sólido e simulações de dinâmica molecular, os pesquisadores também descobriram que a água girava e traduzia através do canal mais rapidamente no estado aberto de baixo pH do que no estado fechado de alto pH. Esses resultados juntos indicam que as moléculas de água passam por reorientações de pequena amplitude para estabelecer o alinhamento necessário para o salto de prótons.

Inibindo a condução de prótons, bloqueando o vírus

Usando simulações de dinâmica molecular realizadas por Willard e seu grupo, os pesquisadores puderam observar que a rede de água tem menos gargalos nas ligações de hidrogênio no estado aberto do que no estado fechado. Assim, uma dinâmica mais rápida e uma ordem de orientação superior das moléculas de água no canal aberto estabelecem a estrutura da rede de água necessária para o salto de prótons e a infecção bem-sucedida da parte do vírus.

Quando um vírus da gripe entra em uma célula, ele vai para um pequeno compartimento chamado endossomo. O compartimento do endossomo é ácido, o que faz com que a proteína abra sua via permeada por água e conduza os prótons para o vírus . O pH ácido possui alta concentração de íons hidrogênio, que é o que a proteína M2 conduz. Sem as moléculas de água retransmitindo os prótons, os prótons não chegarão à histidina, um resíduo de aminoácido crítico. A histidina é o resíduo seletivo para prótons e gira para transportar os prótons carregados pelas moléculas de água . A cadeia de retransmissão entre as moléculas de águae a histidina é, portanto, responsável pela condução de prótons através do canal M2. Portanto, os resultados indicados nesta pesquisa podem ser relevantes para o desenvolvimento de medicamentos antivirais e outras aplicações práticas.

 

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