Tecnologia Científica

Os químicos obtem novos insights sobre o comportamento da águaem um canal do va­rus da gripe
Os dados dos pesquisadores, os primeiros do tipo, comprovam a relação da dina¢mica e da ordem da águacom a condua§a£o de pra³tons em um canal ia´nico.
Por Danielle Randall Doughty - 19/03/2021


Diferentes dina¢micas de águasão vistas entre os estados fechado (esquerdo) e aberto (direito) do canal de pra³tons transmembrana da protea­na M2 do va­rus influenza B. As moléculas de águasão ligeiramente mais orientadas no estado aberto do que no estado fechado para permitir o "salto de pra³ton" atravanãs das ligações de hidrogaªnio da a¡gua. Crédito: Massachusetts Institute of Technology

Em um novo estudo da dina¢mica da a¡gua, uma equipe de químicos do MIT liderada pelo professor Mei Hong, em colaboração com o professor associado Adam Willard, descobriu que a águaem um canal ia´nico éanisotra³pica ou parcialmente alinhada. Os dados dos pesquisadores, os primeiros do tipo, comprovam a relação da dina¢mica e da ordem da águacom a condução de pra³tons em um canal ia´nico. O trabalho também oferece novos caminhos potenciais para o desenvolvimento de medicamentos antivirais ou outros tratamentos.

Membros do laboratório de Hong conduziram experimentos sofisticados de ressonância magnanãtica nuclear (NMR) para provar a existaªncia de águaanisotra³pica no canal de pra³tons do va­rus influenza M, enquanto membros do grupo Willard realizaram simulações de dina¢mica molecular de todos os a¡tomos independentes para validar e aumentar os dados experimentais. O estudo, do qual Hong foi o autor saªnior, foi publicado na Communications Biology e foi coautor de Martin Gelenter, Venkata Mandala e Aurelio Dregni do Hong Lab e Michiel Niesen e Dina Sharon do grupo Willard.

Canal de águae va­rus da gripe

A protea­na BM2 do va­rus influenza B éum canal de protea­na que acidifica o va­rus, ajudando-o a liberar seu material genanãtico nas células infectadas. A águaneste canal desempenha um papel crítico em ajudar o va­rus da gripe a se tornar infeccioso, porque facilita a condução de pra³tons dentro do canal para atravessar a membrana lipa­dica.

Anteriormente, o laboratório de Hong estudou como o aminoa¡cido histidina transporta pra³tons da águapara o va­rus da gripe, mas eles não haviam investigado as próprias moléculas de águaem detalhes. Este novo estudo forneceu o elo que faltava em uma compreensão completa da cadeia mista de ligações de hidrogaªnio entre a águae a histidina dentro do canal M2. Para conter a protea­na do va­rus da gripe, o canal teria que ser conectado com pequenas moléculas - isto anã, drogas antivirais - para que o caminho da águafosse interrompido.

Para alinhar as ligações de hidrogaªnio a¡gua- águapara o "salto de pra³tons", as moléculas de águadevem estar pelo menos parcialmente orientadas. No entanto, detectar experimentalmente a pequena quantidade de alinhamento residual das moléculas de águaem um canal, sem congelar a amostra, éextremamente difa­cil. Como resultado, a maioria dos estudos anteriores sobre o assunto foi conduzida por químicos computacionais como Willard. Os dados experimentais neste ta³pico foram tipicamente restritos a estruturas cristalinas obtidas em temperaturas criogaªnicas. O laboratório de Hong adotou uma técnica de relaxamento NMR que pode ser empregada em uma temperatura muito mais agrada¡vel, em torno de 0 graus Celsius. Nessa temperatura, as moléculas de águagiraram devagar o suficiente para que os pesquisadores observassem a mobilidade e a orientação residual no canal pela primeira vez.
 
Mais Espaço, mais ordem

A evidência produzida pelos experimentos de RMN de Hong indicou que as moléculas de águano estado aberto do canal BM2 estãomais alinhadas do que no estado fechado, embora haja muito mais moléculas de águano estado aberto. Os pesquisadores detectaram essa ordem residual medindo uma propriedade magnanãtica chamada anisotropia de deslocamento qua­mico para os pra³tons da a¡gua. O maior alinhamento da águaem baixo pH foi uma surpresa.

"Isso foi inicialmente contraintuitivo para nós", diz Hong. "Sabemos de muitos dados de NMR anteriores que o canal aberto tem mais moléculas de a¡gua, então alguém poderia pensar que essas moléculas de águadeveriam ser mais desordenadas e aleata³rias no canal mais amplo. Mas não, as a¡guas estão, na verdade, ligeiramente melhor alinhadas com base em os dados de NMR de relaxamento. " Simulações de dina¢mica molecular indicaram que esta ordem éinduzida pelo resíduo seletivo de pra³tons chave, uma histidina, que écarregada positivamente em pH baixo.

Ao empregar espectroscopia de NMR de estado sãolido e simulações de dina¢mica molecular, os pesquisadores também descobriram que a águagirava e traduzia atravanãs do canal mais rapidamente no estado aberto de baixo pH do que no estado fechado de alto pH. Esses resultados juntos indicam que as moléculas de águapassam por reorientações de pequena amplitude para estabelecer o alinhamento necessa¡rio para o salto de pra³tons.

Inibindo a condução de pra³tons, bloqueando o va­rus

Usando simulações de dina¢mica molecular realizadas por Willard e seu grupo, os pesquisadores puderam observar que a rede de águatem menos gargalos nas ligações de hidrogaªnio no estado aberto do que no estado fechado. Assim, uma dina¢mica mais rápida e uma ordem de orientação superior das moléculas de águano canal aberto estabelecem a estrutura da rede de águanecessa¡ria para o salto de pra³tons e a infecção bem-sucedida da parte do va­rus.

Quando um va­rus da gripe entra em uma canãlula, ele vai para um pequeno compartimento chamado endossomo. O compartimento do endossomo éa¡cido, o que faz com que a protea­na abra sua via permeada por águae conduza os pra³tons para o va­rus . O pH a¡cido possui alta concentração de a­ons hidrogaªnio, que éo que a protea­na M2 conduz. Sem as moléculas de águaretransmitindo os pra³tons, os pra³tons não chegara£o a  histidina, um resíduo de aminoa¡cido cra­tico. A histidina éo resíduo seletivo para pra³tons e gira para transportar os pra³tons carregados pelas moléculas de água. A cadeia de retransmissão entre as moléculas de a¡guae a histidina anã, portanto, responsável pela condução de pra³tons atravanãs do canal M2. Portanto, os resultados indicados nesta pesquisa podem ser relevantes para o desenvolvimento de medicamentos antivirais e outras aplicações prática s.

 

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