Tecnologia Científica

Simulações orientam a rápida engenharia de novas funções em células de mama­feros
Bia³logos sintanãticos e modeladores computacionais financiados pelo NIBIB se uniram para usar simulaa§aµes de computador para contornar o laborioso processo de redesenhar e retestar cada circuito genanãtico.
Por National Institutes of Health - 23/03/2021


Os bioengenheiros usaram modelos de computador para construir circuitos genanãticos que podem ser introduzidos nas células para combater ou prevenir doena§as. Crédito: Justin Muir

Uma mudança de instruções em um programa de computador direciona o computador a executar um comando diferente. Da mesma forma, os bia³logos sintanãticos estãoaprendendo as regras de como direcionar as atividades das células humanas.

"As células são ma¡quinas intrincadas que desenvolveram muitos circuitos de interação - conjuntos de genes que coordenam funções como migração, metabolismo e divisão celular ", explica David Rampulla, Ph.D., diretor da Divisão de Ciência e Tecnologia de Descoberta do Instituto Nacional of Biomedical Imaging and Bioengineering. "Os bia³logos sintanãticos pretendem construir circuitos genanãticos que fornea§am a s células novas funções, que no futuro possam ser usadas para monitorar e tratar doena§as."

Um desafio no campo, no entanto, éque muitas vezes hámuitas iterações de tentativa e erro para fazer um circuito que opere conforme o planejado. Agora, bia³logos sintanãticos e modeladores computacionais financiados pelo NIBIB se uniram para usar simulações de computador para contornar o laborioso processo de redesenhar e retestar cada circuito genanãtico.

Um dos membros da equipe éo engenheiro Josh Leonard, Ph.D., professor associado de engenharia química e biológica na McCormick School of Engineering da Northwestern University. O modelador computacional éNeda Bagheri, Ph.D., professor associado de biologia e engenharia química e um investigador da Washington Research Foundation na Universidade de Washington, Seattle. Junto com suas respectivas equipes de pesquisa, eles estãotrabalhando para construir programas genanãticos de forma mais rápida e confia¡vel e para desenvolver ferramentas que ajudem outros pesquisadores a fazer o mesmo.

"A engenharia de uma canãlula se resume a construir um pedaço de DNA, que codifica um conjunto de genes cujos produtos interagem de uma forma que chamamos de circuito ou programa. Quando esse DNA éintroduzido em uma canãlula, a canãlula éinstrua­da a realizar o Normalmente, édifa­cil saber se um circuito funcionara¡ atéque seja testado ", diz Leonard. "Esta colaboração excepcional aspira a construir programas genanãticos que fazm o que queremos que fazm na primeira vez, todas as vezes, porque os modelos computacionais efetivamente cuidam da tentativa e erro para noscom antecedaªncia."

A equipe usou simulações personalizadas para analisar dezenas de circuitos genanãticos com diferentes tipos de funções, como ligar ou desligar genes em resposta a vários sinais de entrada. Os construtos mais promissores foram construa­dos e testados para ver se funcionavam conforme o previsto. A equipe de pesquisa ficou um pouco surpresa ao descobrir que quase todos os circuitos projetados dessa forma correspondiam a s previsaµes do modelo.
 
“Na minha experiência, quase nada funciona assim na ciaªncia; nada funciona da primeira vez”, disse Leonard. Ele explicou que o processo normal étestar várias opções, estudar os resultados e depurar para, eventualmente, identificar um design que funcione.

Testes acelerados em modelos computacionais permitiram que a equipe construa­sse e testasse circuitos operacionais que realizavam tarefas cada vez mais complexas. Por exemplo, programar a canãlula para avaliar várias caracteri­sticas ambientais, como a superprodução de uma protea­na ou metaba³lito prejudicial, e determinar se deve entregar uma carga útil terapaªutica.

"Estamos agora em um ponto em que temos um conjunto confia¡vel de ferramentas e um processo de design formal para a construção de funções regulata³rias de genes", disse Joseph Muldoon, um estudante de doutorado recente e o primeiro autor do estudo. "A seguir, seráempolgante ver se esses recursos ajudam a atender a s necessidades não atendidas da biomedicina que motivaram este trabalho."

O trabalho éum passo significativo em direção ao projeto eficiente de um "kit de ferramentas" genanãtico que pode ser usado pela comunidade mais ampla de engenharia biomédica para atender a várias necessidades especa­ficas de aplicação. A equipe acredita que as novas ferramentas combinadas com a modelagem computacional permitira£o que os bioengenheiros construam funções celulares personalizadas para aplicações que va£o desde a pesquisa fundamental aténovos tratamentos médicos.

Os resultados foram relatados na Science Advances .

 

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