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Os pesquisadores descobrem um papel importante para as ligações de hidrogênio na mutação da doença mitocondrial
A energia é gerada na forma de ATP nas mitocôndrias das células. Uma via conhecida como cadeia de transporte de elétrons consiste em cinco enzimas que, juntas, sintetizam ATP por um movimento complicado de elétrons e prótons.
Por Universidade de Helsinque - 09/09/2021


Domínio público

Pesquisadores do Departamento de Física da Universidade de Helsinque, Finlândia e da Universidade Jagiellonian, Cracóvia, Polônia descobriram que um rearranjo sutil das ligações de hidrogênio causado por uma mutação de doença mitocondrial relacionada à intolerância ao exercício pode perturbar o funcionamento normal do complexo III da cadeia respiratória. O Complexo III é uma das principais enzimas que contribui para a geração de energia (ATP) nas células.

A energia é gerada na forma de ATP nas mitocôndrias das células. Uma via conhecida como cadeia de transporte de elétrons consiste em cinco enzimas que, juntas, sintetizam ATP por um movimento complicado de elétrons e prótons. A terceira enzima nesta cadeia é o citocromo bc1 (ou complexo III), que catalisa o bombeamento de prótons em resposta às reações de transferência de elétrons.

Mutações no complexo III são conhecidas por serem responsáveis ​​por várias doenças mitocondriais. Experimentos espectroscópicos realizados por Patryk Kuleta mostraram algumas diferenças distintas entre a enzima do tipo selvagem e a mutante . Kuleta trabalha no grupo de pesquisa do Professor Artur Osyczka na Universidade Jagiellonian, Cracóvia, Polônia.

Jonathan Lasham, um estudante de doutorado no Departamento de Física da Universidade de Helsinque, empregou simulações clássicas de dinâmica molecular e cálculos de teoria funcional de densidade em enzimas do tipo selvagem e mutantes. Os resultados computacionais não só forneceram uma nova interpretação dos dados experimentais, mas também produziram percepções mecanísticas mais profundas.

Uma mutação de ponto único que muda o aminoácido glicina em serina estabiliza uma ligação de hidrogênio mais forte ao grupo heme do complexo III. Isso perturba o potencial redox e o estado de spin do heme, que afeta a função de transferência de elétrons do tipo selvagem do complexo III.

"Esses resultados experimentais-computacionais combinados fornecem percepções moleculares detalhadas sobre como as doenças podem surgir por mutações pontuais em enzimas mitocondriais e fornecem bases para o desenvolvimento da terapêutica do futuro", resume Vivek Sharma, Acadêmico de Pesquisa e Pesquisadora Sênior Sigrid Jusélius do Departamento de Física na Universidade de Helsinque.

Os recursos computacionais necessários para alcançar esses resultados foram fornecidos pelo Centro de Computação Científica (CSC), Finlândia e PRACE. Simulações de dinâmica molecular em grande escala foram realizadas no supercomputador Mahti disponível em CSC, Finlândia.

Os resultados do estudo conjunto de biofísica experimental e computacional foram publicados no PNAS .

 

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