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Quando um cromossomo é perdido: como as células humanas reagem à monossomia?
A monossomia ocorre quando os cromossomos são distribuídos incorretamente durante a divisão celular de rotina e as células subsequentemente não têm um cromossomo em um conjunto duplo (diplóide).
Por Technische Universität Kaiserslautern - 24/09/2021


Os cientistas Narendra Chunduri, Zuzana Storchova, Paul Menges e Markus Räschle discutem o projeto durante uma videoconferência com zoom. Crédito: Technische Universität Kaiserslautern

As células humanas geralmente são diplóides - elas contêm dois conjuntos de cromossomos. As células nas quais um cromossomo está ausente do conjunto de cromossomos duplicados geralmente não são viáveis. Por muito tempo, os mecanismos responsáveis ​​pela perda de viabilidade eram desconhecidos. É aqui que entram os pesquisadores da Universidade Técnica de Kaiserslautern (TUK). Em colaboração com o Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL) em Heidelberg e a Universidade de Ciências Aplicadas de Koblenz para investigar os efeitos do número reduzido de cromossomos nas células humanas. No processo, eles tiveram sucesso pela primeira vez na implementação de uma abordagem experimental com células monossômicas viáveis. A revista Nature Communications publicou as conclusões básicas.

A monossomia ocorre quando os cromossomos são distribuídos incorretamente durante a divisão celular de rotina e as células subsequentemente não têm um cromossomo em um conjunto duplo (diplóide). A única forma desse desvio no número de cromossomos (aneuploidia) que as células humanas podem sobreviver é conhecida como síndrome de Turner. A marca registrada da doença hereditária, que ocorre nas mulheres: apenas um dos dois cromossomos sexuais X está presente. "No entanto, o que acontece nas células somáticas humanas que estão faltando além do cromossomo sexual não foi explorado até agora, porque as células monossômicas geralmente não são viáveis", explica a professora Zuzana Storchova que concebeu o estudo.

Dr. Narendra Kumar Chunduri, primeiro autor do estudo, relata: "Quando ocorre a monossomia, a proteína 'p53", codificada pelo chamado gene supressor de tumor TP53, garante que o ciclo celular pare. Em outras palavras, as células param de se dividir. Portanto, desligamos esse gene em uma parte de nossas linhas celulares, que foram originalmente derivadas de linhas celulares da retina humana, para diminuir a produção da proteína codificada. Assim, pela primeira vez, conseguimos gerar linhas celulares monossômicas estáveis ​​para fins de pesquisa. "

A equipe de pesquisa posteriormente se concentrou nos efeitos da monossomia na proliferação (crescimento / multiplicação celular), estabilidade genômica e como a perda cromossômica afeta a quantidade de mRNAs e proteínas (transcriptoma e proteoma, respectivamente). "Surpreendentemente", disse Chunduri, "observamos níveis reduzidos de proteínas ribossômicas citoplasmáticas e síntese protéica reduzida (tradução de proteínas) em todas as linhas de células monossômicas. Assim, hipotetizamos que a perda de cromossomos prejudica a biogênese ribossômica e, portanto, a proliferação celular. Também mostramos que isso a mudança desencadeia a parada e / ou senescência do ciclo celular através da via de sinalização de p53.

Monossomia e câncer

As descobertas também lançam luz sobre a ligação entre câncer e monossomia. A perda recorrente de um cromossomo inteiro ou de um braço cromossômico é comum em certos tumores, como neuroblastoma, câncer de pulmão e malignidades mieloides. Chunduri explica "Uma vez que as monossomias são viáveis ​​apenas sem p53, previmos que os cânceres com monossomia devem ter uma via de p53 defeituosa. A análise de bancos de dados científicos de alterações relacionadas ao câncer, como" The Cancer Genome Atlas (TCGA) "e" Cancer Cell Lines Encyclopedia (CCLE) ", de fato revelou uma forte associação de monossomia com inativação de p53 e comprometimento da via ribossômica." Esta análise não seria possível sem a colaboração com os biomatemáticos Xiaoxiao Zhang e o Prof. Maik Kschischo da UAS Koblenz.

Efeito de dosagem do gene

A equipe de pesquisa também realizou uma análise sistemática de transcriptoma e proteoma de linhagens celulares monossômicas em comparação com suas linhagens celulares parentais, ou seja, a quantificação de todos os RNAs mensageiros (mRNAs) transcritos com base no DNA, bem como a quantificação de todas as proteínas nas células . Como esperado, isso mostrou que a expressão de genes localizados no monossomo foi reduzida. O bioinformático Paul Menges acrescenta: "Ainda assim, observamos os níveis mais baixos em apenas 20 por cento das proteínas codificadas. Suspeitamos que os efeitos da dosagem do gene entraram em ação aqui. As células precisam retornar aos seus níveis de proteína diplóide 'natural' para sustentar sua função e, assim, compensar a perda de cromossomos. Vislumbramos dois cenários possíveis: primeiro, a tradução de mRNAs codificados usando os genes poderia ser aumentada seletivamente, ou em segundo lugar, a degradação é reduzida. Nossos resultados sugerem que as células usam várias vias para mitigar as consequências da expressão gênica alterada. "

"Em resumo, apresentamos pela primeira vez uma abordagem experimental bem-sucedida para estudar os efeitos da monossomia em células somáticas humanas", resume Storchova. "Ao fazer isso, fomos capazes de desenvolver nosso conhecimento sobre células aneuplóides adquiridos em estudos anteriores. Agora iremos investigar mais os efeitos da monossomia para entender melhor sua contribuição para o câncer."

 

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