Tecnologia Científica

Nova rota para a síntese de compostos P-quirais
A descoberta única deste trabalho é a formação de um intermediário de sal de fosfônio P-quiral inexplorado, gerado após a etapa de arilação, que pode ser visualizado por cristalografia de raios-X.
Por Universidade de Groningen - 07/01/2022


Acoplamento C – P estereosseletivo de uma fosforamidita e um haleto de arila ou triflato para preparar compostos P-quirais úteis. É mostrado um acoplamento cruzado C – P catalisado por paládio de uma fosforamidita com um haleto de arila ou triflato (OTf -). A quiralidade axial para central foi transferida de BINOL para o centro P do composto quiral P recém-formado. Crédito: Nature Catalysis (2021), DOI: 10.1038 / s41929-021-00697-9

As fosfinas quirais são um dos ligantes mais comumente usados ​​na catálise de metal assimétrica para a síntese de vários fármacos e produtos farmacêuticos úteis. Você já se perguntou como obtê-los? A maioria das chamadas fosfinas quirais são C-estereogênicas, o que significa que a quiralidade está localizada em um local diferente do P-centro. Muitos deles estão atualmente disponíveis comercialmente. No entanto, as verdadeiras fosfinas P-quirais, nas quais a quiralidade é encontrada no próprio P-centro, são as mais difíceis de sintetizar em laboratório porque a formação da ligação CP não pode ser controlada. Um dos métodos mais conhecidos para a formação de ligações CP é uma reação de acoplamento cruzado CP catalisada por metal. No entanto, o controle da quiralidade, ou seja, a formação de um único enantiômero quiral, é um desafio.

Pesquisadores da Universidade de Groningen, liderados pelo vencedor do Prêmio Nobel de Química de 2016, Ben L. Feringa, resolveram este problema de formação de ligação CP catalisada por metal assimétrico escolhendo uma base quiral axialmente 1,1'-bi-2-naftol (BINOL) fosforamidita (também conhecido como ligante de Feringas) e halogenetos ou triflatos de arila como materiais de partida, que foi publicado na Nature Catalysis . O motivo desse sucesso é a presença do BINOL, que controla a formação de um único isômero por meio de um processo conhecido como transferência de quiralidade axial-central. Embora BINOLs sejam baratos (£ 38,00 / 10g em Fluorochem Uk), os pesquisadores também mostraram que podem ser reciclados com alto rendimentoe eantiopurity. "O maior desafio no acoplamento cruzado assimétrico para formar ligações CP é a coordenação do ligante competitivo entre o ligante de fosfina quiral externo e o substrato / produto contendo P. A chave para nosso sucesso é que os fosforamiditos contendo BINOL têm as propriedades de um ligante quiral intrínseco e pode servir como substrato ao mesmo tempo ", acrescenta um dos primeiros autores, Anirban Mondal, Ph.D. aluno do grupo de Feringa.

Além disso, a descoberta única deste trabalho é a formação de um intermediário de sal de fosfônio P-quiral inexplorado, gerado após a etapa de arilação, que pode ser visualizado por cristalografia de raios-X. De acordo com os autores, esse sal de fosfônio único, no qual a quiralidade está localizada no centro P, pode abrir um novo campo como um catalisador de transferência de fase quiral ou servir como material de partida para muitos outros compostos P-quirais.

"Quando desenvolvemos os fosforamiditos como ligantes em 1996, ficamos intrigados com seu excelente controle estereoscópico na formação de ligações CC catalisadas por cobre, o que levou a um avanço na adição de conjugado assimétrico catalítico. Como os fosforamiditos encontraram uso na indústria, imaginamos utilizá-los devido à sua propriedades quirais únicas, como reagentes de partida para transformações assimétricas. Tradicionalmente, um ligante quiral externo é usado para indução quiral em uma reação de acoplamento de CP, mas a coordenação competitiva de compostos de fósforo inicial e final com os catalisadores de metal, juntamente com um ligante quiral externo, reduz a enantiosseletividade. Como os fosforamiditos contendo BINOL têm as propriedades de um ligante quiral intrínsecoe simultaneamente podem servir como um substrato, formulamos a hipótese de que eles aumentariam a estereosseletividade nos processos de acoplamento de CP com compostos de arila e ficamos maravilhados quando nossos dados confirmaram isso ", acrescenta o Dr. Feringa em um briefing de pesquisa publicado na Nature Catalysis .

A ampla aplicabilidade e alta flexibilidade dos derivados de fósforo e etapas sintéticas, juntamente com uma abordagem inteligente para transferência de quiralidade por meio do método BINOL barato e prontamente disponível, abrem uma nova rota pela qual muitos compostos P-quirogênicos de difícil acesso podem ser sintetizado para muitos fins, incluindo descoberta de drogas, química de materiais, química de organoneucliotídeos e, especialmente, como ligantes para catálise de metal.

Mondal acrescenta: "Com este método atual, podemos agora sintetizar vários ligantes fosfina P-quirais com ambas as formas de imagem de espelho, abrindo um novo campo de pesquisa. Em última análise, isso nos permitirá desenvolver métodos nos quais a P-quiralidade desempenha um importante Função."

 

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