Conheci meu primeiro paciente com autismo quando estava no segundo ano da faculdade de medicina – um momento que mudou profundamente o curso da minha carreira. O transtorno não era apenas devastador em seu impacto, mas também profundamente misterioso. A partir daí, minha missão passou a ser compreender a biologia do cérebro humano e como transtornos mentais complexos surgem quando essa biologia dá errado.

Durante meu período na ala de oncologia, vi tratamentos que antes pareciam impossíveis começarem a mudar o curso da vida dos pacientes. Cerca de 20 anos atrás, terapias que hoje são consideradas rotineiras ainda pareciam pequenos milagres. Refletindo sobre essa transformação, ficou claro que grande parte do progresso estava sendo impulsionado pelo poder da biologia molecular. Mas essa revolução na medicina não estava se desenrolando uniformemente – progredia em proporção direta à acessibilidade do tecido doente. Áreas onde o órgão afetado era acessível, como oncologia, hematologia e dermatologia, estavam avançando rapidamente, enquanto aquelas onde o tecido permanecia fora de alcance, como a psiquiatria, não.

O cérebro humano continua sendo a fronteira final. Para condições como autismo ou esquizofrenia, o desafio não é apenas o acesso ao tecido, mas o acesso a tecido funcional. Embora estudos post-mortem tenham oferecido alguns insights – especialmente em doenças neurodegenerativas como Parkinson ou Alzheimer – eles são insuficientes quando se trata de distúrbios enraizados na disfunção do circuito neural. Tecidos estáticos e não vivos não conseguem revelar como as células cerebrais interagem em tempo real ou como as interrupções nessas interações dão origem a sintomas psiquiátricos complexos. Para aproveitar ao máximo o potencial da biologia molecular em psiquiatria, precisávamos de uma maneira de estudar o cérebro humano vivo tanto no nível molecular quanto no celular. 

Ao concluir meu treinamento clínico, um cientista japonês apresentou uma descoberta inovadora que demonstrou que células da pele poderiam ser reprogramadas em células-tronco. De repente, a ideia de obter neurônios vivos de pacientes de forma não invasiva tornou-se possível. Poderíamos, em princípio, extrair células da pele de indivíduos com autismo, reprogramá-las em células-tronco e, em seguida, diferenciá-las em neurônios em uma placa de cultura. Isso nos daria acesso direto aos neurônios humanos – e, pela primeira vez, uma maneira de investigar a biologia desses distúrbios complexos em nível celular. 

Cheguei a Stanford logo depois, atraído pela possibilidade que essa descoberta abriu, e gerei aqui no campus alguns dos primeiros neurônios humanos a partir do que hoje conhecemos como células-tronco pluripotentes induzidas. Com o tempo, meu laboratório desenvolveu métodos cada vez mais avançados para a produção de neurônios humanos, incluindo culturas tridimensionais auto-organizáveis que se assemelham a domínios específicos do sistema nervoso, agora conhecidos como organoides neurais. 

Atualmente, podemos gerar mais de dois terços dos tipos de células encontrados no cérebro humano em desenvolvimento. Mas, no cérebro, a função não surge apenas de partes individuais – ela surge de como essas partes se unem em circuitos. Para estudar isso, introduzimos uma nova abordagem chamada assembloides, na qual geramos regiões cerebrais distintas a partir de células-tronco e as combinamos em conjuntos de duas, três ou até quatro partes. 

Começamos modelando interações entre neurônios excitatórios e inibitórios do córtex cerebral para explorar hipóteses sobre autismo – especificamente, a ideia de que interrupções na migração e integração de neurônios GABAérgicos podem estar por trás de desequilíbrios nos circuitos. Esses primeiros assembloides nos permitiram observar, pela primeira vez, a migração desses neurônios em um contexto humano. A partir daí, ampliamos a abordagem para reconstruir circuitos de longo alcance, como a via corticoespinhal – que conecta o córtex, a medula espinhal e o músculo –, o que agora permite o estudo de distúrbios como a esclerose lateral amiotrófica e a paralisia mediada por enterovírus. Em seguida, montamos vias ainda mais complexas, incluindo aquelas que transportam informações sensoriais do corpo para o cérebro, permitindo-nos começar a modelar os circuitos da dor humana.

Notavelmente, mesmo sem compreender completamente as regras de montagem, os neurônios em assembloides se encontram de maneiras significativas – formando circuitos funcionais que podem desencadear contrações musculares ou respostas a estímulos nocivos. Essa abordagem está gradualmente nos dando acesso sem precedentes aos processos dinâmicos do desenvolvimento do cérebro humano.

Foram necessários quase 15 anos de estudo da biologia dos distúrbios cerebrais utilizando esses modelos para chegar a um ponto em que o potencial terapêutico se tornou evidente. Estamos agora preparando um ensaio clínico para uma forma genética rara de autismo chamada síndrome de Timothy. Este será o primeiro ensaio clínico para um transtorno psiquiátrico desenvolvido exclusivamente com modelos cerebrais derivados de células-tronco humanas. Embora ultrarrara, essa condição pode servir como uma espécie de Pedra de Roseta – oferecendo insights sobre mecanismos mais amplos subjacentes a outros transtornos psiquiátricos. De forma mais ampla, ela ilustra como podemos começar a desmistificar condições mentais complexas, desconstruindo sua biologia em modelos do cérebro humano construídos inteiramente fora do corpo.

Inicialmente, nosso trabalho se concentrava em doenças específicas, mas percebi que a chave está em obter acesso ao cérebro humano – especificamente, na construção de ferramentas que nos permitam reconstruir circuitos neurais funcionais. Em vez de começar com um distúrbio, preferimos recriar um processo fundamental da função cerebral e, em seguida, desconstruí-lo ou fazer engenharia reversa para ver como ele pode ser perturbado. Isso, por sua vez, revela insights sobre a doença. Por exemplo, agora estamos desenvolvendo assembloides que reconstituem os circuitos relevantes para a doença de Parkinson, nos dando uma maneira de estudar como esse sistema se decompõe em um modelo humano. A beleza dessas tecnologias está na amplitude de suas aplicações – algumas das quais eu jamais poderia ter imaginado.

Nos últimos anos, tem havido uma pressão crescente para concentrar a pesquisa em projetos com aplicações clínicas imediatas. Mas a ciência fundamental, movida pela curiosidade, continua essencial. Os 15 anos de trabalho necessários para desenvolver esses modelos cerebrais baseados em células-tronco até o ponto em que agora podem sustentar um ensaio clínico são exatamente o tipo de esforço de longo prazo que só pode acontecer no meio acadêmico. 

Estamos em um ponto de inflexão. Com novas tecnologias que nos dão acesso ao cérebro humano, estamos desbloqueando uma cascata de possibilidades – tanto para descobertas científicas básicas quanto para a tradução clínica. Treinamos ou ajudamos a implementar nossos métodos em mais de 350 laboratórios ao redor do mundo. Cientistas vêm aqui para um curso imersivo de uma semana, onde os orientamos pelas etapas críticas, e eles voltam para casa equipados para implementar as técnicas e treinar outros abertamente, contribuindo para o crescimento exponencial da área.

Acredito que é isso que torna Stanford verdadeiramente excepcional. As perguntas que fazemos aqui são ousadas e abrangentes, e as tecnologias que desenvolvemos são transformadoras. O que possibilita isso é a proximidade e a integração únicas entre as disciplinas – o Quad de Engenharia, a Faculdade de Medicina e as ciências básicas estão a poucos passos de distância. O meu Centro de Organogênese Cerebral em Stanford foi projetado para catalisar essa mesma convergência. Por exemplo, estamos reunindo a optogenética desenvolvida por Karl Deisseroth, a bioeletrônica flexível de Zhenan Bao, os biomateriais projetados por Sarah Heilshorn e a visão ética do jurista Hank Greely. 

Acredito que esse tipo de colaboração reflete uma nova maneira de fazer ciência no século XXI – na interface das disciplinas e com um compromisso de abertura e compartilhamento, para que outros possam desenvolver e expandir o que criamos juntos.