Nos últimos 100 milhões de anos, os mamíferos se adaptaram a quase todos os ambientes da Terra. Cientistas do Projeto Zoonomia têm catalogado a diversidade nos genomas de mamíferos comparando sequências de DNA de 240 espécies que existem hoje, desde o porco-da-terra e o elefante da savana africana até o hyrax de rocha amarela e o zebu.

Esta semana, em vários artigos em uma edição especial da Science , a equipe da Zoonomia demonstrou como a genômica comparativa pode não apenas esclarecer como certas espécies alcançam feitos extraordinários, mas também ajudar os cientistas a entender melhor as partes do nosso genoma que são funcionais e como eles podem influenciar a saúde e a doença.

Nos novos estudos, os pesquisadores identificaram regiões dos genomas, às vezes apenas letras únicas de DNA, que são mais conservadas, ou inalteradas, em espécies de mamíferos e milhões de anos de evolução – regiões que provavelmente são biologicamente importantes. Eles também encontraram parte da base genética para traços incomuns de mamíferos, como a capacidade de hibernar ou farejar cheiros fracos a quilômetros de distância. E eles identificaram espécies que podem ser particularmente suscetíveis à extinção, bem como variantes genéticas com maior probabilidade de desempenhar papéis causais em doenças humanas raras e comuns.

As descobertas vêm de análises de amostras de DNA coletadas por mais de 50 instituições diferentes em todo o mundo, incluindo muitas da San Diego Wildlife Alliance, que forneceu muitos genomas de espécies ameaçadas ou em perigo.

Mais de 150 pessoas em sete fusos horários contribuíram para o Projeto Zoonomia, que é o maior recurso comparativo de genômica de mamíferos do mundo. O esforço é liderado por Elinor Karlsson, diretora do grupo de genômica de vertebrados no Broad Institute do MIT e Harvard e professora de bioinformática e biologia integrativa na UMass Chan Medical School, e Kerstin Lindblad-Toh, diretora científica de genômica de vertebrados na Broad e professor de genômica comparativa na Universidade de Uppsala, na Suécia.

"Um dos maiores problemas da genômica é que os humanos têm um genoma muito grande e não sabemos o que ele faz", disse Karlsson. “Este pacote de artigos realmente mostra o alcance do que você pode fazer com esse tipo de dados e o quanto podemos aprender com o estudo dos genomas de outros mamíferos”.

Em um dos estudos publicados hoje, os coprimeiros autores Matthew Christmas, pesquisador da Uppsala University, e Irene Kaplow, pesquisadora de pós-doutorado da Carnegie Mellon University, juntamente com Karlsson, Lindblad-Toh e colaboradores, descobriram que pelo menos 10% do genoma humano é altamente conservado entre as espécies, com muitas dessas regiões ocorrendo fora dos genes codificadores de proteínas. Mais de 4.500 elementos estão quase perfeitamente conservados em mais de 98% das espécies estudadas.

A maioria das regiões conservadas - que mudaram mais lentamente do que as flutuações aleatórias no genoma - estão envolvidas no desenvolvimento embrionário e na regulação da expressão do RNA. As regiões que mudaram com mais frequência moldaram a interação de um animal com seu ambiente, como por meio de respostas imunes ou do desenvolvimento de sua pele.

Os pesquisadores também identificaram partes do genoma ligadas a algumas características excepcionais no mundo dos mamíferos, como tamanho extraordinário do cérebro, olfato superior e capacidade de hibernar durante o inverno.

Com o objetivo de preservar a biodiversidade, os pesquisadores descobriram que os mamíferos com menos alterações genéticas em locais conservados no genoma corriam maior risco de extinção. Karlsson e Lindblad-Toh dizem que mesmo ter apenas um genoma de referência por espécie pode ajudar os cientistas a identificar espécies em risco, já que menos de 5% de todas as espécies de mamíferos têm genomas de referência, embora seja necessário mais trabalho para desenvolver esses métodos.

Em outro estudo, Karlsson, Lindblad-Toh e colegas usaram os genomas de mamíferos para estudar características e doenças humanas. Eles se concentraram em algumas das regiões genômicas de uma única letra mais conservadas descobertas no primeiro artigo e as compararam com variantes genéticas que os cientistas já haviam associado a doenças como o câncer usando outros métodos.

A equipe descobriu que suas anotações do genoma com base na conservação evolutiva revelaram mais conexões entre variantes genéticas e suas funções do que os outros métodos. Eles também identificaram mutações que provavelmente são causais em doenças raras e comuns, incluindo câncer, e mostraram que o uso da conservação em estudos de doenças pode facilitar a localização de alterações genéticas que aumentam o risco de doenças.

Os coprimeiros autores deste estudo foram Patrick Sullivan, diretor do Centro de Genômica Psiquiátrica da Escola de Medicina da Universidade da Carolina do Norte, Chapel Hill e professor de genética psiquiátrica no Karolinska Institutet, na Suécia; Jennifer Meadows, pesquisadora de genética da Universidade de Uppsala, na Suécia; e Steven Gazal, professor assistente de população e ciências da saúde pública na Keck School of Medicine da University of Southern California.

Um terceiro estudo, coordenado por Steven Reilly, professor assistente de genética na Universidade de Yale, e Pardis Sabeti, membro do instituto no Broad, examinou mais de 10.000 deleções genéticas específicas de humanos usando dados de Zoonomia e análises experimentais, e relacionou alguns deles para a função dos neurônios.

Outros artigos da Zoonomia publicados hoje revelaram que os mamíferos se diversificaram antes da extinção em massa dos dinossauros; descobriu uma explicação genética de por que um famoso cão de trenó da década de 1920 chamado Balto foi capaz de sobreviver à paisagem agreste do Alasca; descobriu alterações específicas do ser humano na organização do genoma; usou aprendizado de máquina para identificar regiões do genoma associadas ao tamanho do cérebro; descreveu a evolução de sequências regulatórias no genoma humano ; focado em sequências de DNA que se movem ao redor do genoma; descobriu que espécies com populações menores historicamente correm maior risco de extinção hoje; e comparou genes entre quase 500 espécies de mamíferos.

Para Karlsson, Lindblad-Toh e os pesquisadores que sequenciam genomas de mamíferos para Zoonomia ou seus projetos precursores desde 2005, esses estudos – e a amplitude de perguntas que eles respondem – são apenas uma fração do que é possível.

"Estamos muito entusiasmados com o sequenciamento de espécies de mamíferos ", disse Lindblad-Toh. “E estamos empolgados em ver como nós e outros pesquisadores podemos trabalhar com esses dados de novas maneiras para entender a evolução do genoma e as doenças humanas”.