Pesquisadores do Karolinska Institutet descobriram um novo mecanismo molecular pelo qual as células cancerígenas se protegem do estresse de replicação induzido por oncogenes e propõem uma estratégia para desativar esse mecanismo protetor. O estudo foi publicado na revista Molecular Cell .

O estudo revelou um mecanismo imprevisto responsável pela remoção de uma proteína essencial de reparo do DNA, FANCD2, em forquilhas de replicação interrompidas. Isso permite a progressão ininterrupta da síntese de DNA, mesmo na presença de alto estresse de replicação desencadeado por oncogenes , uma característica inerente às células cancerígenas.

"Investigamos como esse processo é regulado sob condições de estresse de replicação e fornecemos evidências de que o receptor de ligase de ubiquitina SCF FBXL12 facilita a degradação proteassômica de FANCD2. células com altos níveis de estresse de replicação", diz Andrä Brunner, primeiro autor do estudo do Departamento de Biologia Celular e Molecular, Karolinska Institutet

"Nossas células enfrentam danos contínuos no DNA, especialmente durante a síntese de DNA governada por quinases dependentes de ciclina (CDKs). não percebido como um alvo viável para drogas. Nossa pesquisa expõe uma estratégia alternativa para erradicar células cancerígenas com superexpressão de CICLINA E, visando vias que fornecem proteção ao genoma do câncer."

"Iniciamos o estudo realizando uma triagem de genes que regulam a recuperação da replicação em células cancerígenas que superexpressam a CICLINA E e identificamos o FBXL12 como um candidato proeminente. dinâmica da forquilha de replicação", diz Olle Sangfelt, autor sênior do estudo.

"Depois de demonstrar que a perda de FBXL12 bloqueou a síntese de DNA, causando danos ao DNA e morte celular em células com superexpressão de CICLINA E, traçamos o perfil do proteoma para proteínas que interagem com FBXL12 e identificamos FANCD2. Por meio de análises moleculares e bioquímicas aprofundadas, descobrimos um papel crucial de Sinalização FBXL12-FANCD2 no apoio à sobrevivência de células cancerígenas com altos níveis de estresse de replicação".

"Com base em nossas descobertas, propomos que a interrupção da sinalização FBXL12-FANCD2 torna as células que superexpressam CICLIN E inviáveis ??e levantamos a hipótese de que direcionar esta via, juntamente com outras drogas contra o câncer que induzem estresse de replicação, pode oferecer uma via de tratamento viável também para tipos de câncer desprovidos de aumento níveis de estresse de replicação. Nossa pesquisa em andamento investiga a identificação e investigação de compostos que interrompem a sinalização FBXL12-FANCD2, para finalmente liberar o potencial letal de estresse de replicação descontrolado em células cancerígenas ."