Os ratos-toupeira-pelados têm a expectativa de vida mais longa entre todos os roedores e podem resistir ao envelhecimento e às doenças relacionadas à idade. No entanto, os mecanismos precisos subjacentes a essa capacidade não são claros.

Em um novo estudo, pesquisadores japoneses identificaram um mecanismo "senolítico natural" ou de remoção de células senescentes específico da espécie em NMRs, envolvendo o metabolismo da serotonina e o eixo de sinalização INK4a-RB. Suas descobertas fornecem informações úteis sobre maneiras de resistir ao envelhecimento e às doenças relacionadas à idade, incluindo o câncer. O estudo foi publicado no The EMBO Journal .

Heterocephalus glaber ou ratos-toupeira-pelados (NMRs) - uma espécie de mamífero nativa da África Oriental - são os roedores de vida mais longa com uma expectativa de vida excepcionalmente longa de mais de 37 anos, com uma capacidade única de retardar o envelhecimento e resistir a doenças relacionadas à idade, como Câncer. Por essas razões, os NMRs têm atraído muita atenção, com os pesquisadores esperando desvendar os mecanismos que contribuem para sua longevidade.

Estudos anteriores exploraram o papel dos mecanismos de reparo do DNA, estabilidade da proteína e precisão da tradução (conversão precisa do RNA em proteínas) a esse respeito, mas os mecanismos/fatores moleculares por trás de sua resistência ao envelhecimento permanecem pouco claros. Além disso, a contribuição da senescência celular para sua resistência ao envelhecimento é pouco compreendida.

A senescência celular (envelhecimento celular) é caracterizada pela parada irreversível da divisão celular, que progride com a idade. As células senescentes são menos propensas à morte celular e se acumulam nos tecidos à medida que envelhecem, promovendo inflamação crônica e comprometendo a função desses tecidos. Embora a senescência celular desempenhe um papel importante no envelhecimento, pouco se sabe sobre sua função nos RMNs.

Para tanto, uma equipe de pesquisadores do Japão liderada pela professora Kyoko Miura, do Departamento de Pesquisa em Envelhecimento e Longevidade da Universidade de Kumamoto, realizou uma série de experimentos in vitro e in vivo para entender como ocorre a senescência celular em NMRs e se há alguma mecanismos espécie-específicos que contribuem para suprimir o acúmulo de células senescentes e seu envelhecimento retardado.

O Departamento de Pesquisa sobre Envelhecimento e Longevidade da Universidade de Kumamoto é o único centro no Japão que cria NMRs e conduz pesquisas sobre sua resistência ao envelhecimento e ao câncer. Explicando a lógica por trás de seu estudo, o professor Miura afirma: "A senólise ou a remoção direcionada de células senescentes demonstrou inibir o declínio relacionado ao envelhecimento em camundongos".

"No entanto, se as descobertas em camundongos são generalizáveis, permanece uma questão em aberto. Neste estudo, descobrimos um mecanismo 'senolítico natural' específico de NMR que pode fornecer uma justificativa evolutiva para a remoção de células senescentes como uma estratégia terapêutica para prevenir o envelhecimento."

A equipe de pesquisa usou baixas concentrações de doxorrubicina (DXR) - um agente prejudicial ao DNA - para induzir a senescência celular em fibroblastos de pele derivados de ratos e NMR in vitro.

Eles observaram que a indução da senescência celular levou à cessação da proliferação celular devido à parada do ciclo celular com a ativação de INK4a e RB (fatores importantes para a indução da senescência celular), tanto em fibroblastos de RMN quanto em camundongos. No entanto, apenas as células NMR ativaram gradual e significativamente a morte celular, sugerindo que o acúmulo de células senescentes em NMRs pode ser suprimido por meio de sua remoção.

Por meio de experimentos adicionais, os pesquisadores observaram que havia um acúmulo de serotonina (um neurotransmissor que envia sinais entre as células nervosas) nos fibroblastos de RMN não senescentes, mas não nos fibroblastos de camundongos.

Após a indução da senescência, em células NMR, a serotonina foi metabolizada pela monoamina oxidase (MAO; uma enzima altamente ativada em fibroblastos senescentes NMR após a indução da senescência celular) e convertida em ácido 5-hidroxiindol acético (5-HIAA; um metabólito), liberando grandes quantidades de peróxido de hidrogênio (H 2 O 2 ).

A equipe propôs que o estresse oxidativo devido à produção intracelular de H 2 O 2 predispõe os fibroblastos senescentes de RMN à via de morte celular, levando à senólise (remoção seletiva de células senescentes). Isso foi confirmado pela observação de que a adição de inibidores da MAO e antioxidantes inibiu a morte celular em fibroblastos de RMN.

Para confirmar se um mecanismo semelhante também prevaleceu in vivo, a equipe induziu a senescência celular nos pulmões de camundongos e NMRs usando bleomicina (um agente que danifica o DNA). Eles observaram que a morte celular, provavelmente devido a uma resposta aguda a danos no DNA, inicialmente aumentou no segundo dia em células pulmonares de camundongos e NMR. No entanto, após um aumento inicial no segundo dia, observou-se uma queda na morte celular e no dia 21, a morte celular aumentou novamente, apenas em células pulmonares de RMN.

Além disso, o tratamento com o inibidor da MAO suprimiu significativamente a morte celular, mas aumentou o número de células senescentes apenas no pulmão de RMN no dia 21. Isso sugere que a MAO desempenha um papel na indução da morte celular e na redução do número de células senescentes após a indução da senescência celular em células pulmonares de RMN. Esses resultados são consistentes com os achados in vitro e sugerem que a MAO contribui para suprimir o acúmulo de células senescentes nos tecidos de RMN.

"Mais estudos com foco no mecanismo de remoção de células senescentes em tecidos de RMN são necessários para entender que tipo de células senescentes devem ser removidas, quando e como. Tais estudos podem ajudar no desenvolvimento de drogas senolíticas mais seguras e direcionadas", disse o Prof. Miura enquanto discutindo passos futuros.

No geral, essas descobertas sugerem que a morte celular mediada por INK4a-RB pode facilitar a remoção de células senescentes em NMRs, ajudando-as a resistir à degeneração relacionada ao envelhecimento. Estamos confiantes de que, ao destacar um mecanismo senolítico natural nesta espécie de vida longa, este estudo contribuiria para o desenvolvimento de estratégias antienvelhecimento e terapias direcionadas contra doenças relacionadas à idade, como o câncer.