Quatro artigos de investigação publicados na Nature seguem os vestígios genéticos e as origens geográficas das doenças humanas há muito tempo. As análises fornecem imagens detalhadas da diversidade humana pré-histórica e da migração, ao mesmo tempo que propõem uma explicação para um aumento no risco genético de esclerose múltipla (EM).

Ao analisar dados do maior conjunto de dados do mundo até à data sobre 5.000 genomas humanos antigos da Europa e da Ásia Ocidental (Eurásia), uma nova investigação revelou os conjuntos genéticos humanos pré-históricos da Eurásia Ocidental com detalhes sem precedentes.

Os resultados são apresentados em quatro artigos publicados na mesma edição da Nature por uma equipa internacional de investigadores liderada por especialistas da Universidade de Copenhague e contribuições de cerca de 175 investigadores de universidades e museus do Reino Unido, EUA, Alemanha, Austrália, Suécia, Dinamarca, Noruega, França, Polónia, Suíça, Arménia, Ucrânia, Rússia, Cazaquistão e Itália. Os muitos pesquisadores representam uma ampla gama de disciplinas científicas, incluindo arqueologia, biologia evolutiva, medicina, pesquisa de DNA antigo, pesquisa de doenças infecciosas e epidemiologia.

As descobertas da pesquisa apresentadas nos artigos da Nature são baseadas em análises de um subconjunto dos 5.000 genomas e incluem:

As vastas implicações genéticas de uma barreira culturalmente determinada, que até há cerca de 4.000 anos se estendia pela Europa desde o Mar Negro, no sul, até ao Mar Báltico, no norte.

Mapeamento de como os genes de risco para diversas doenças, incluindo diabetes tipo 2 e doença de Alzheimer, foram dispersos na Eurásia na sequência de grandes eventos migratórios há mais de 5.000 anos.

Novas evidências científicas de migrações antigas que explicam porque é que a prevalência da esclerose múltipla é duas vezes mais elevada na Escandinávia do que no Sul da Europa.

Mapeamento de duas rotações populacionais quase completas na Dinamarca, num único milênio.

O conjunto de dados sem precedentes de 5.000 genomas humanos antigos foi reconstruído através da análise de ossos e dentes disponibilizada através de uma parceria científica com museus e universidades em toda a Europa e Ásia Ocidental. O esforço de sequenciamento foi alcançado usando o poder da tecnologia Illumina.

A idade dos espécimes varia do Mesolítico e Neolítico, passando pela Idade do Bronze, Idade do Ferro e período Viking até a Idade Média. O genoma mais antigo no conjunto de dados é de um indivíduo que viveu há aproximadamente 34 mil anos.

“O objetivo original do projeto dos genomas humanos antigos era reconstruir 1.000 genomas humanos antigos da Eurásia como uma nova ferramenta de precisão para a investigação de doenças cerebrais ”, afirmam os três professores da Universidade de Copenhaga, que em 2018 tiveram a ideia do ADN. conjunto de dados e originalmente delineou o conceito do projeto: Eske Willerslev, especialista em análise de DNA antigo, da Universidade de Cambridge, e diretor do projeto; Thomas Werge, especialista em fatores genéticos subjacentes transtornos mentais e chefe do Instituto de Psiquiatria Biológica que atende Serviços de Saúde Mental na Região da Capital da Dinamarca; e Rasmus Nielsen, especialista em análises estatísticas e computacionais de DNA antigo, em conjunto na Universidade da Califórnia, Berkeley, nos EUA

O objetivo era produzir um conjunto único de dados genômicos antigos para estudar os traços e a história evolutiva genética de distúrbios cerebrais o mais antigo possível para obter uma nova compreensão médica e biológica desses distúrbios. Isto seria conseguido comparando informações dos antigos perfis de DNA com dados de diversas outras disciplinas científicas.

Entre os distúrbios cerebrais, os três professores originalmente identificados como candidatos para esta investigação estavam condições neurológicas como a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer e a esclerose múltipla, juntamente com distúrbios mentais como o TDAH e a esquizofrenia.

Em 2018, os três professores contactaram a Fundação Lundbeck – uma importante fundação de investigação dinamarquesa – para obter financiamento para compilar o conjunto especial de dados de ADN. Eles receberam uma bolsa de pesquisa de cinco anos, totalizando 60 milhões de coroas dinamarquesas (aproximadamente 8 milhões de euros) para o projeto, que seria coordenado na Universidade de Copenhague por meio de um centro recém-criado, posteriormente denominado Centro GeoGenetics da Fundação Lundbeck.

"A razão para conceder uma subvenção de investigação tão grande a este projeto, como a Fundação Lundbeck fez em 2018, foi que, se tudo desse certo, representaria um meio pioneiro de obter uma compreensão mais profunda de como a arquitetura genética subjacente os distúrbios cerebrais evoluíram ao longo do tempo. E os distúrbios cerebrais são a nossa área de foco específica", afirma Jan Egebjerg, Diretor de Pesquisa da Fundação Lundbeck.

A Fundação Lundbeck também apoia o consórcio iPYSCH, um dos maiores estudos a nível mundial sobre causas genéticas e ambientais de perturbações mentais, como autismo, TDAH, esquizofrenia, perturbação bipolar e depressão, onde o foco também está na elaboração de perfis de risco genético para estas perturbações. tão preciso quanto possível.

Os resultados relatados na Nature foram fundamentados pela comparação do antigo conjunto de dados genômicos com dados genéticos desidentificados do grande consórcio dinamarquês iPYSCH e perfis de DNA de 400.000 indivíduos atuais registrados no UK Biobank.

A premissa do projeto foi experimental, conta o professor Werge. "Queríamos coletar espécimes humanos antigos para ver o que poderíamos extrair deles, como tentar entender alguns dos antecedentes ambientais de como as doenças e distúrbios evoluíram. A meu ver, o fato de o projeto ter assumido uma dimensão tão vasta e complexa proporções que a Nature queria que fossem descritas em quatro artigos são bastante singulares."

O professor Willerslev comenta que a compilação do conjunto de dados de DNA apresentou grandes desafios logísticos. “Precisávamos de acesso a espécimes arqueológicos de dentes e ossos humanos que sabíamos que estavam espalhados em museus e outras instituições na região da Eurásia, e isso exigia muitos acordos de colaboração. O conjunto estava crescendo e agora ultrapassa 5.000 genomas humanos antigos. O tamanho do conjunto de dados melhorou tremendamente a usabilidade e a precisão dos resultados."

O professor Nielsen foi responsável pelo planejamento das análises estatísticas e bioinformáticas das informações coletadas dos dentes e ossos antigos nos laboratórios da Universidade de Copenhague. E ele estava lidando com um volume esmagador de dados, nos quais o DNA estava muitas vezes gravemente degradado.

"Ninguém havia analisado tantos genomas antigos antes. Agora tínhamos que descobrir como lidar com volumes de dados tão vastos. O problema é que os dados brutos são muito difíceis de trabalhar porque você acaba com muitas sequências curtas de DNA com muitos erros , e então essas sequências têm que ser mapeadas corretamente para a posição correta no genoma humano. Além disso, há a questão da contaminação de todos os microrganismos presentes nos dentes e ossos antigos.

"Imagine ter um quebra-cabeça composto por milhões de peças misturadas com outros quatro conjuntos de quebra-cabeças incompletos e depois colocar tudo isso na máquina de lavar louça por uma hora. Montar tudo depois não é uma tarefa fácil. Uma das chaves do nosso sucesso em o final foi que nos unimos ao Dr. Olivier Delanau, da Universidade de Lausanne, que desenvolveu algoritmos para superar esse mesmo problema", diz o professor Nielsen.

Rumores de que um grande conjunto de dados do genoma humano antigo estava sendo compilado logo circularam nos círculos científicos. E desde 2022 o interesse tem sido muito elevado, dizem os professores Werge, Willerslev e Nielsen. “Estamos constantemente recebendo consultas de pesquisadores de todo o mundo – especialmente aqueles que investigam doenças – que normalmente solicitam acesso para explorar o antigo conjunto de dados de DNA”.

Os quatro artigos da Nature demonstram que o grande conjunto de dados de 5.000 genomas serve como uma ferramenta de precisão capaz de fornecer novos conhecimentos sobre doenças quando combinado com análises de dados actuais de ADN humano e contributos de vários outros campos de investigação.

Isso por si só é imensamente surpreendente, segundo o professor Willerslev. "Não há dúvida de que um antigo conjunto de dados genômicos deste tamanho terá aplicações em muitos contextos diferentes na pesquisa de doenças. À medida que novas descobertas científicas derivadas do conjunto de dados de 5.000 genomas forem publicadas, mais dados serão gradualmente disponibilizados gratuitamente a todos os pesquisadores . Em última análise, o conjunto completo de dados será de acesso aberto para todos."