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Mapeamento da vida sexual dos parasitas da malária em resolução de célula única revela a genética subjacente à transmissão
A malária é causada por um micróbio eucariótico do gênero Plasmodium, e é responsável por mais mortes do que todas as outras doenças parasitárias combinadas. Para transmitir do hospedeiro humano para o mosquito vetor...
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Universidade de Estocolmo - 26/08/2024
No sangue de seu hospedeiro humano, um pequeno número de parasitas Plasmodium falciparum de replicação assexuada se diferenciam para iniciar o desenvolvimento sexual, ou seja, o gametócito se desenvolve. O desenvolvimento do gametócito ocorre em cinco estágios distintos e leva aproximadamente 8 a 12 dias, o que no final resulta em gametócitos masculinos e femininos maduros, estágio 5, prontos para serem absorvidos por um mosquito Anopheles. Esta ilustração foi criada com Biorender.com. Crédito: Universidade de Estocolmo
A malária é causada por um micróbio eucariótico do gênero Plasmodium, e é responsável por mais mortes do que todas as outras doenças parasitárias combinadas. Para transmitir do hospedeiro humano para o mosquito vetor, o parasita tem que se diferenciar em seu estágio sexual, conhecido como estágio gametócito.
Ao contrário da determinação primária do sexo em mamíferos, que ocorre no nível cromossômico, não se sabe o que faz com que esse parasita unicelular forme machos e fêmeas. Uma nova pesquisa na Universidade de Estocolmo implementou ferramentas genômicas de alta resolução para mapear o repertório global de genes do desenvolvimento de gametócitos em direção aos destinos sexuais masculino ou feminino.
O estudo, publicado na Nature Communications, revela os genes que são expressos no Plasmodium falciparum, o mais mortal entre os parasitas da malária, desde o início do desenvolvimento do estágio sexual até atingirem a maturidade. Neste ponto, os gametócitos masculino e feminino estão prontos para serem absorvidos pela fêmea do mosquito Anopheles para iniciar o ciclo de transmissão implacável.
"Combinamos genômica de célula única de última geração com uma nova abordagem computacional para definir a expressão de vários reguladores genéticos importantes ao longo da trajetória de desenvolvimento dos gametócitos masculinos e femininos", diz Johan Ankarklev, professor associado do departamento de Biociências Moleculares do Instituto Wenner Gren e autor sênior do estudo.
A pesquisa da Universidade de Estocolmo, realizada em colaboração com o Dr. Johan Henriksson do MIMS—Universidade de Umeå e a unidade de Genômica de Células Únicas Microbianas do SciLifeLab, é importante para melhorar nossa compreensão da genética subjacente à transmissão da malária.
Uma família amplamente conservada de fatores de transcrição, chamada ApiAP2, surgiu como reguladores-chave da expressão genética durante a diferenciação e o desenvolvimento do estágio do ciclo de vida do Plasmodium.
"Nossos dados de alta resolução nos permitiram vincular computacionalmente a expressão de vários desses genes ApiAP2 com a linhagem masculina ou feminina, implicando seu envolvimento na determinação do destino das células sexuais. Mais importante, também estabelecemos um grande conjunto de novos genes candidatos 'driver' dos destinos das células masculina e feminina, que estamos atualmente explorando mais profundamente no laboratório usando a tecnologia CRISPR", continua Ankarklev.
O estudo contribui com descobertas importantes para a comunidade da malária, mas também para a comunidade científica em geral:
- De uma perspectiva clínica, as estratégias de tratamento historicamente têm como alvo o estágio sanguíneo altamente sintomático e assexuado da infecção, com graus variáveis ??de sucesso. É importante ressaltar que as estratégias de tratamento atuais não inibem a transmissão da malária. Este estudo fornece novos e importantes marcadores genéticos para o desenvolvimento futuro de terapias de bloqueio da transmissão, que é a única maneira de inibir a disseminação da malária.
- De uma perspectiva evolutiva, considerando que o Plasmodium é um antigo eucarioto microbiano que produz machos e fêmeas, os novos dados e análises contribuem com novas informações e pistas sobre a evolução do sexo em eucariotos.
Atualmente, há pouco conhecimento sobre a reprodução sexual da malária
A maioria dos eucariotos passa por reprodução sexuada para garantir a diversidade e a seleção de aptidão. Em animais, a determinação do sexo envolve mais comumente machos e fêmeas. No entanto, entre a vasta diversidade de organismos que compõem os micróbios eucarióticos, os sistemas pelos quais o sexo é definido são altamente diversos e frequentemente enigmáticos.
O parasita da malária, Plasmodium spp, pertence ao filo Apicomplexan, um grupo de parasitas unicelulares invasores obrigatórios, que formam gametas masculinos e femininos. O cientista francês, Alphonse Laveran, descreveu pela primeira vez o gametócito da malária em forma de crescente em 1880. Duas décadas depois, o médico britânico, Robert Ross, fez a descoberta de que a malária era transmitida por mosquitos.
Apesar dessas descobertas importantes, foi somente nos últimos anos que houve um progresso significativo na melhoria da nossa compreensão da biologia dos estágios de transmissão da malária, graças à nova e inovadora biotecnologia.
Como novas ferramentas genômicas permitem o progresso na pesquisa da malária
O perfil do transcriptoma de célula única permite um instantâneo de uma grande variedade de genes expressos em uma célula, neste caso um parasita da malária, em um dado ponto de desenvolvimento. Ao adicionar milhares de transcriptomas de célula única à análise, ele se torna uma ferramenta poderosa para determinar caminhos genéticos e bifurcações de desenvolvimento, o que é essencial para o rastreamento de linhagem.
"Ao combinar Pseudotime e RNA Velocity, duas ferramentas computacionais desenvolvidas recentemente, alinhamos os vários milhares de células ao longo de um eixo de pseudo-tempo ramificado. Segundo, usamos estimativas de velocidade de RNA para definir a cinética de splicing entre transcrições ao longo dos eixos de desenvolvimento. Isso então nos permitiu prever um grande painel de supostos 'genes condutores' para os destinos sexuais masculino e feminino, e, curiosamente, um grande número desses genes não havia sido anotado anteriormente", diz Mubasher Mohammed, ex-aluno de doutorado no Ankarklev Lab e principal autor do estudo.
Mohammed cresceu no Sudão, onde vivenciou em primeira mão os efeitos devastadores da malária.
"É uma época divertida para ser cientista, onde novas tecnologias nos permitem dar grandes passos em nossa compreensão de diferentes tipos de doenças que assolam a humanidade", diz Mohammed.
O estágio de transmissão da malária marca uma diminuição drástica no número de parasitas na população, tornando-se um alvo atraente para esforços de controle antimalárico.
"Quando tal gargalo ocorre na população, ela se torna mais vulnerável a medicamentos e fatores ambientais. Ao delinear os mecanismos moleculares do desenvolvimento dos gametócitos, podemos direcionar essas vias para desenvolver estratégias eficazes de bloqueio da transmissão, vitais para os esforços de erradicação da malária", diz Alexis Dziedziech, um pós-doutorado anterior no AnkarklevLab e coautor do estudo.
Mais informações: A transcriptômica de células únicas revela programas transcricionais subjacentes ao destino das células masculinas e femininas durante a gametocitogênese do Plasmodium falciparum, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-51201-3 . www.nature.com/articles/s41467-024-51201-3
Informações do periódico: Nature Communications
