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Seis pacientes com doença rara do sangue estão bem após teste clínico de terapia genética
As pessoas com X-CGD - que causam infecções recorrentes, hospitalizações prolongadas para tratamento e uma vida útil reduzida - tinham que depender de doações de medula óssea para ter uma chance de remissão.
Por Sarah Cp Williams - 28/01/2020


À esquerda, a imagem mostra glóbulos brancos (vermelhos) de um dos participantes do estudo clínico X-CGD antes da terapia genética. À direita, após a terapia genética, os glóbulos brancos do mesmo paciente mostram a presença dos produtos químicos (azuis) necessários para atacar e destruir bactérias e fungos. Crédito: Centro de Pesquisa em Células-Tronco da UCLA / Nature Medicine

Os pesquisadores da UCLA fazem parte de uma equipe internacional que relatou o uso de uma terapia gênica de células-tronco para tratar nove pessoas com a rara doença sanguínea herdada conhecida como doença granulomatosa crônica ligada ao X, ou X-CGD. Seis desses pacientes estão em remissão e interromperam outros tratamentos. Antes de agora, as pessoas com X-CGD - que causam infecções recorrentes, hospitalizações prolongadas para tratamento e uma vida útil reduzida - tinham que depender de doações de medula óssea para ter uma chance de remissão.

"Com esta terapia genética , você pode usar as células-tronco de um paciente em vez das células doadoras para um transplante", disse Donald Kohn, membro do Centro de Medicina Regenerativa e Pesquisa em Células-Tronco Eli e Edythe da UCLA. autor do novo artigo, publicado hoje na revista Nature Medicine . "Isso significa que as células são perfeitamente compatíveis com o paciente e deve ser um transplante muito mais seguro, sem os riscos de rejeição".

Pessoas com doença granulomatosa crônica, ou CGD, têm uma mutação genética em um dos cinco genes que ajudam os glóbulos brancos a atacar e destruir bactérias e fungos usando uma explosão de produtos químicos. Sem essa explosão química defensiva, os pacientes com a doença são muito mais suscetíveis a infecções do que a maioria das pessoas. As infecções podem ser graves, com risco de vida, incluindo infecções da pele ou ossos e abscessos em órgãos como pulmões, fígado ou cérebro. A forma mais comum de CGD é um subtipo chamado X-CGD, que afeta apenas homens e é causado por uma mutação em um gene encontrado no cromossomo X.

Além de tratar as infecções à medida que ocorrem e tomar ciclos rotativos de antibióticos preventivos, a única opção de tratamento para pessoas com DGC é receber um transplante de medula óssea de um doador saudável e compatível. A medula óssea contém células-tronco chamadas células-tronco hematopoiéticas ou formadoras de sangue, que produzem glóbulos brancos. A medula óssea de um doador saudável pode produzir glóbulos brancos funcionais que efetivamente evitam a infecção. Mas pode ser difícil identificar um doador saudável de medula óssea compatível e a recuperação do transplante pode ter complicações como doença do enxerto versus hospedeiro e riscos de infecção e rejeição do transplante.

"Os pacientes certamente podem melhorar com esses transplantes de medula óssea, mas é necessário encontrar um doador compatível e, mesmo com um fósforo, há riscos", disse Kohn. Os pacientes devem tomar medicamentos anti-rejeição por seis a 12 meses para que seus corpos não atacem a medula óssea estrangeira.

Na nova abordagem, Kohn se uniu a colaboradores do Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido, Genethon, com sede na França, Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Institutos Nacionais de Saúde e Boston Children's Hospital. Os pesquisadores removeram células-tronco hematopoiéticas de pacientes com X-CGD e modificaram as células no laboratório para corrigir a mutação genética. Então, as próprias células-tronco geneticamente modificadas dos pacientes - agora saudáveis ​​e capazes de produzir glóbulos brancos que podem causar a explosão imune de produtos químicos - foram transplantadas de volta para seus próprios corpos. Embora a abordagem seja nova no X-CGD, Kohn foi pioneiro em uma terapia genética de células-tronco semelhante curar efetivamente uma forma de deficiência imunológica combinada grave (também conhecida como doença do bebê bolha) em mais de 50 bebês.

O sistema de entrega viral para a terapia genética X-CGD foi desenvolvido e aperfeiçoado pela equipe do professor Adrian Thrasher no Great Ormond Street Hospital, ou GOSH, em Londres, que colaborou com Kohn. Os pacientes variaram de 2 a 27 anos; quatro foram tratados no GOSH e cinco foram tratados nos EUA, incluindo um paciente na UCLA Health.

Duas pessoas no novo estudo morreram dentro de três meses após receber o tratamento devido a infecções graves que eles já estavam lutando antes da terapia genética. Os sete pacientes sobreviventes foram acompanhados por 12 a 36 meses após o recebimento da terapia genética com células-tronco. Todos permaneceram livres de novas infecções relacionadas à CGD, e seis dos sete conseguiram interromper seus antibióticos preventivos habituais.

"Nenhum dos pacientes teve complicações que você normalmente vê nas células do doador e os resultados foram tão bons quanto você obteria de um transplante de doador - ou melhor", disse Kohn.

Outros quatro pacientes foram tratados desde que o novo artigo foi escrito; atualmente, todos estão livres de novas infecções relacionadas à CGD e não surgiram complicações.

A Orchard Therapeutics, uma empresa de biotecnologia da qual Kohn é co-fundador científico, adquiriu os direitos à Genethon sobre a terapia gênica em investigação X-CGD. Orchard trabalhará com reguladores nos EUA e na Europa para realizar um estudo clínico maior para estudar mais esse tratamento inovador. O objetivo é solicitar a aprovação regulatória para disponibilizar comercialmente o tratamento, disse Kohn.

Kohn e seus colegas planejam desenvolver tratamentos semelhantes para as outras formas de CGD - causadas por quatro outras mutações genéticas que afetam a mesma função imune que o X-CGD.

"Além da CGD, também existem outras doenças causadas por proteínas ausentes nos glóbulos brancos que podem ser tratadas de maneira semelhante", disse Kohn.

 

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