Cada célula do nosso corpo contém o mesmo DNA, mas as células do fígado são diferentes das células cerebrais, e as células da pele diferem das células musculares. O que determina essas diferenças? Tudo se resume à regulação genética; essencialmente como e quando os genes são ligados e desligados para atender às demandas da célula. Mas a regulação genética é bastante complexa, especialmente porque ela própria é regulada por outras partes do DNA.

Existem dois componentes importantes que controlam a regulação genética : o primeiro são os intensificadores , que são pequenos pedaços de DNA que aumentam a probabilidade de um gene ser ativado, mesmo que esse gene esteja longe do intensificador no genoma.

As segundas são proteínas especializadas, geralmente chamadas de " fatores de transcrição " (TFs), que se ligam a intensificadores e, em termos simples, controlam a expressão genética "acionando" os interruptores liga/desliga dos genes. Os TFs vêm em muitas variedades diferentes, com estudos atuais estimando mais de 1600 deles somente no genoma humano.

Apesar do papel crítico dos intensificadores e TFs, os cientistas têm lutado para entender os detalhes de como eles interagem. As abordagens tradicionais focam no que os geneticistas chamam de "motivos" de DNA: sequências específicas, ou padrões, de DNA que podem ser encontrados em diferentes partes do genoma, como um motivo musical reconhecível que aparece em diferentes partes de uma sinfonia.

A estratégia atual é encontrar motivos dentro de intensificadores que são reconhecidos por TFs particularmente potentes. No entanto, até agora não conseguiu explicar a complexidade da regulação genética.

Parece que encontrar esses motivos individuais não é suficiente; o "contexto intensificador" geral no qual esses motivos estão inseridos também importa. Isso levou a uma busca por novos métodos para entender melhor como múltiplos TFs cooperam em intensificadores para ajustar a expressão genética.

Uma equipe de cientistas do grupo de Bart Deplancke na EPFL desenvolveu agora uma nova abordagem para estudar a interação entre intensificadores e TFs. Eles identificaram um novo tipo de TFs "somente de contexto" — proteínas que parecem aumentar a atividade daqueles TFs que estabelecem identidade celular (por exemplo, fígado, sangue ou célula cerebral).

A pesquisa foi liderada por Judith Kribelbauer e fornece uma nova compreensão dos ambientes cooperativos que os TFs criam para regular genes de forma eficaz. Foi publicada na Nature Genetics.

Os pesquisadores usaram dados de um tipo de análise genética chamada "mapeamento de loci de características quantitativas de acessibilidade à cromatina (caQTL)". Os caQTLs são variações específicas da população em sequências de DNA que influenciam o quão acessível uma região do genoma será aos reguladores genéticos, como os TFs, o que, por sua vez, influencia a expressão genética.

Com foco em intensificadores que contêm caQTLs, a equipe avaliou a localização do motivo de diferentes TFs. Isso levou à descoberta de TFs 'somente de contexto', um nome que reflete o fato de que esses motivos de DNA são encontrados próximos ao caQTL dentro do respectivo intensificador.

"A existência de TFs 'somente de contexto' nos surpreendeu, pois estudos anteriores que analisaram como a variação do DNA afeta a regulação genética se concentraram em TFs que são diretamente afetados pelo caQTL", diz Kribelbauer.

O estudo descobriu que os TFs somente de contexto, que não iniciam diretamente a atividade genética, são, no entanto, cruciais para aumentar os efeitos dos TFs ligados a caQTL que iniciam mudanças no status do intensificador — basicamente, eles ajudam a criar um ambiente cooperativo que é mais eficiente para a regulação de genes importantes.

A equipe também descobriu que os TFs somente de contexto não precisam estar em proximidade direta com os TFs que eles aprimoram, o que sugere que eles funcionam por meio de um mecanismo colaborativo mais flexível e dinâmico do que se pensava anteriormente.

Outra descoberta importante foi que TFs somente de contexto podem contribuir para a formação de clusters de fatores regulatórios, que são essenciais para manter a identidade celular. Esses clusters podem formar redes complexas de intensificadores que trabalham juntos para regular a expressão gênica, tornando o processo altamente adaptável a diferentes necessidades celulares.

Ao descobrir o papel dos TFs somente de contexto, os cientistas agora podem ter uma melhor compreensão de como os genes são regulados na saúde e na doença e como essa regulação dá errado, por exemplo, como resultado de mutações de DNA frequentemente presentes em doenças complexas como o câncer.

O estudo também fornece uma estrutura para inferir como diferentes TFs cooperam em vários contextos celulares, o que pode levar a terapias genéticas mais direcionadas e eficazes, por exemplo, por meio do design de intensificadores sintéticos.