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A ferramenta computacional CHOIR pode detectar células 'desafinadas' que promovem doenças
As células por todo o corpo trabalham juntas como cantores em um coral para nos manter saudáveis, desde que trabalhem em perfeita harmonia. Se alguma célula estiver desafinada, essa harmonia pode ser interrompida...
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Gladstone Institutes - 07/04/2025
Os cientistas de Gladstone Ryan Corces, Ph.D. (esquerda), Lennart Mucke, MD (meio) e Cathrine Sant, Ph.D. (direita), introduziram uma nova abordagem computacional para distinguir células de diferentes identidades ou características em amostras biológicas complexas. Crédito: Gladstone Institutes
As células por todo o corpo trabalham juntas como cantores em um coral para nos manter saudáveis, desde que trabalhem em perfeita harmonia. Se alguma célula estiver desafinada, essa harmonia pode ser interrompida, com efeitos de longo alcance por todo o corpo. Ao identificar as células discordantes, os cientistas podem aprender como colocá-las de volta em sintonia e restaurar a saúde.
Inspirando-se nessa metáfora musical, uma equipe de pesquisadores do Gladstone Institutes lançou uma nova ferramenta computacional chamada CHOIR que pode melhorar a detecção de células desafinadas. CHOIR, abreviação de "cluster hierarchy optimization by iterative random forests", categoriza milhares ou até milhões de células em grupos separados e biologicamente distintos, ajudando a localizar tipos de células ou condições específicas que podem estar por trás de doenças.
"O que é empolgante sobre o CHOIR é que ele resolve algumas das principais limitações das ferramentas existentes", diz o pesquisador da Gladstone Ryan Corces, Ph.D., autor sênior de um novo estudo publicado na Nature Genetics que apresenta o CHOIR. "Ele pode identificar com mais precisão tipos de células raras, ao mesmo tempo em que evita a tendência de outras ferramentas de 'alucinar' tipos de células que não são biologicamente distintos uns dos outros."
"Usando esta nova ferramenta, podemos identificar células que promovem saúde ou doença e que podem não ter sido reveladas de outra forma", acrescenta Lennart Mucke, MD, diretor do Gladstone Institute of Neurological Disease e coautor do estudo. "Este profundo insight nos permite focar investigações e intervenções terapêuticas nos alvos mais promissores."
Chegando à verdade biológica
CHOIR surgiu da necessidade. Cathrine Sant, Ph.D., agora uma bolsista de pós-doutorado em Gladstone, começou a trabalhar neste projeto como uma estudante de pós-graduação no laboratório de Mucke.
Na época, ela estava estudando a doença de Alzheimer e aprendendo a analisar dados gerados por tecnologias de sequenciamento de células únicas. Tais métodos capturam as identidades biológicas distintas ou estados de células em qualquer amostra de tecido — revelando, por exemplo, quais genes estão ligados ou desligados, ou quais proteínas estão presentes nas superfícies celulares.
Sant queria explorar os diferentes tipos ou estados celulares potencialmente envolvidos no Alzheimer. Para isso, ela precisava de um método estatístico para ajudá-la a classificar seus dados de células únicas agrupando as células em grupos biologicamente distintos — assim como cantores em um coral podem ser agrupados em sopranos, contraltos ou barítonos.
Ela considerou uma variedade de ferramentas existentes projetadas para projetos como o dela. Mas nenhuma parecia muito certa.
"Fiquei impressionado com o número de decisões arbitrárias que algumas das ferramentas exigem que os cientistas tomem, e com a forma como essas decisões podem introduzir viés pessoal ou limitar você ao conhecimento biológico existente — reduzindo o potencial para novas descobertas", diz Sant, que liderou o desenvolvimento do CHOIR e é o primeiro autor do novo estudo. "Parecia mais uma escolha-sua-própria-aventura do que realmente chegar à verdade biológica no conjunto de dados."
Então, Sant decidiu encontrar uma maneira melhor de revelar essa verdade. Ela recorreu a Corces, que tinha acabado de começar seu laboratório em Gladstone, para alavancar sua expertise em métodos computacionais , enquanto também aproveitava o amplo conhecimento de Mucke sobre doenças neurodegenerativas.
Juntos, os cientistas desenvolveram um método amigável ao usuário que se baseia em uma estrutura estatística imparcial em vez de intuição. O resultado é o CHOIR, uma ferramenta disponível gratuitamente que pode ser aplicada em diferentes tipos de tecidos de humanos e modelos experimentais para identificar grupos biologicamente significativos de células ou condições celulares.
"Centenas de pessoas baixaram o CHOIR desde que o disponibilizamos on-line pela primeira vez em um formato preliminar há cerca de um ano", diz Sant. "Tem sido gratificante ver as muitas maneiras criativas com que os cientistas já estão usando a ferramenta em diversos campos, incluindo neurociência e imunologia, bem como pesquisa cardiovascular e de câncer."
Uma ferramenta com importantes barreiras de proteção
Como componente-chave de seu design, o CHOIR incorpora um método de aprendizado de máquina que permite que cientistas o utilizem para dados produzidos por qualquer método de análise de células individuais, incluindo aqueles focados em RNA, DNA ou proteínas.
O CHOIR também tem grades de proteção integradas para evitar armadilhas de outras ferramentas. Por exemplo, ele protege contra underclustering, no qual tipos de células biologicamente distintas são agrupadas por engano, e também previne overclustering, o que poderia enviar um pesquisador em uma busca inútil ao identificar tipos de células como distintos quando não são.
Além disso, diferentemente de outras ferramentas que pressupõem que diferentes tipos de células ocorrem em aglomerados de tamanhos semelhantes, o CHOIR leva em consideração o que realmente acontece no corpo, que é composto por populações de células cujos tamanhos variam de abundantes a raros.
"O CHOIR se destaca ao agrupar tipos de células comuns em grandes grupos coesos, ao mesmo tempo em que identifica populações de células raras — as agulhas no palheiro", diz Sant.
Juntos, esses recursos permitem que o CHOIR detecte e descubra de forma confiável tipos ou estados de células que podem ser importantes para diagnosticar, tratar e prevenir doenças.
CORO sobe ao palco
Para confirmar a proeza do CHOIR, Sant e seus colegas o testaram em uma variedade de tipos de dados de células únicas — incluindo combinações de vários tipos de dados — e uma variedade de amostras biológicas, incluindo células cerebrais, sanguíneas e cancerígenas. Quando comparado a outras ferramentas para analisar dados de células únicas, o CHOIR superou 15 das mais populares, identificando tipos de células distintos que outras ferramentas deixaram passar.
"Independentemente do tipo de tecido que testamos, o CHOIR teve um desempenho melhor do que outros métodos, mesmo sem nenhum ajuste em suas configurações padrão", diz Corces.
"Ser capaz de confiar nesses padrões evita potenciais vieses que podem ser introduzidos quando os pesquisadores são obrigados a ajustar as configurações com base em sua intuição pessoal. Isso é realmente importante para a padronização e para garantir que as descobertas da pesquisa sejam rigorosas e reproduzíveis em todos os laboratórios."
Agora, equipada com o CHOIR, Sant está adotando uma nova abordagem para a pesquisa do Alzheimer. Ela e seus colegas estão usando-o para ampliar tipos específicos de células cerebrais após reduzir os níveis da proteína tau — uma estratégia que está sendo explorada como um tratamento potencial para a doença. Eles também estão usando o CHOIR para analisar um conjunto de dados do Alzheimer envolvendo dados de células únicas de milhões de células de amostras de tecido humano.
Enquanto isso, outros laboratórios em Gladstone já estão aplicando o CHOIR para estudar o cérebro, o coração e o sistema imunológico. "Muitos pesquisadores estão usando dados de células únicas atualmente e o CHOIR é aplicável em muitos estudos", diz Mucke. "Esperamos que esta nova e poderosa ferramenta de pesquisa avance diversas áreas da ciência e da biomedicina."
Mais informações: Cathrine Sant et al, CHOIR melhora a detecção baseada em significância de tipos e estados de células a partir de dados de células únicas, Nature Genetics (2025). DOI: 10.1038/s41588-025-02148-8
Informações do periódico: Nature Genetics
