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Neurônios olfativos usam aglomerados 'sólidos' inesperados para atingir precisão genética
Um novo estudo publicado na Nature revela como os neurônios sensoriais olfativos (OSNs) alcançam uma precisão extraordinária na seleção de quais genes expressar.
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Tejasri Gururaj - 30/05/2025
Imagem de um neurônio olfatório em cultura. Verde é GFP (coexpresso com o receptor olfatório Olfr17), magenta é a proteína LHX2 antiga (sintetizada há mais de 24 horas) e ciano é a proteína LHX2 recém-sintetizada (em até 24 horas). Crédito: Stavros Lomvardas.
Um novo estudo publicado na Nature revela como os neurônios sensoriais olfativos (OSNs) alcançam uma precisão extraordinária na seleção de quais genes expressar.
O mecanismo é surpreendente porque envolve condensados moleculares sólidos que duram dias, ajudando a resolver um antigo enigma na organização do genoma.
A pesquisa, liderada pelo Prof. Stavros Lomvardas da Universidade de Columbia, aborda uma das questões mais intrigantes da biologia: como os neurônios sensoriais olfativos no nariz conseguem expressar apenas um gene do receptor olfativo (OR) entre aproximadamente 1.000 opções disponíveis
Cada neurônio deve se especializar na detecção de moléculas odoríferas específicas, e esse processo preciso de seleção é conhecido como escolha do OU singular. É essencial para o nosso olfato.
"Estou fascinado pelo processo de escolha do receptor olfativo e pelo fato de que esses neurônios implementam interações genômicas altamente específicas e extremamente estáveis entre os cromossomos para atingir esse objetivo", explicou ele.
O paradoxo do dobramento do genoma
O estudo aborda o que os cientistas chamam de paradoxo do dobramento do genoma.
Nas células, o DNA contém genes (que produzem proteínas) e elementos reguladores chamados intensificadores (que controlam quando os genes são ativados ou desativados).
Esses intensificadores formam contatos seletivos e estáveis com sequências de genes localizadas a milhares de pares de bases de distância, enquanto ignoram sequências semelhantes próximas.
Isso desafia a compreensão convencional das interações moleculares. Normalmente, as proteínas se ligariam ao sítio disponível mais próximo.
Trabalhos anteriores do Prof. Lomvardas identificaram que as OSNs criam centros intensificadores multicromossômicos. Essas estruturas tridimensionais onde intensificadores regulatórios de diferentes cromossomos se agrupam para ativar um único gene OR. A base bioquímica para esse processo, no entanto, permanece obscura.
Comportamento sólido inesperado
Os pesquisadores se concentraram em estudar o comportamento de dois fatores de transcrição (LHX2, EBF1) e uma proteína adaptadora (LDB1). Juntos, eles regulam a expressão do gene OR.
Utilizando experimentos de purificação de proteínas e imagens de células vivas em OSNs cultivadas, a equipe inicialmente esperava observar condensados semelhantes a líquidos, semelhantes a outros sistemas biológicos de separação de fases. No entanto, os experimentos revelaram algo diferente.
"Sempre pensei que esse processo seria guiado por transições de fase líquida. Essa era minha ideia preconcebida ao iniciar este projeto", admitiu o Prof. Lomvardas.
No entanto, os dados que começaram a surgir dos nossos experimentos sugeriram o contrário. Esses condensados não se comportavam como gotículas líquidas, mas sim como agregados sólidos.
OSNs que expressam Olfr17 em cultura mantêm características in vivo. Crédito: Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09043-6
Os condensados de nucleoproteínas sólidas mostraram estabilidade notável.
Ao contrário das gotículas líquidas típicas que se fundem em contato e permitem o movimento molecular livre, essas estruturas mantiveram sua forma e não apresentaram troca molecular mesmo após 10 minutos em experimentos de recuperação de fluorescência (branqueamento).
Os resultados foram tão surpreendentes que os pesquisadores inicialmente pensaram que se tratava de um artefato experimental.
Motivos compostos
Para entender o mecanismo por trás dessa transição de fase sólida, os pesquisadores conduziram uma modificação sistemática da sequência.
Eles identificaram que certas sequências de DNA ou motivos compostos desencadearam a formação do condensado sólido. O padrão preciso para os intensificadores foi um arranjo de sítios de ligação LHX2 e EBF1 separados por exatamente um par de bases.
"Sabíamos, por experimentos anteriores, que os intensificadores dos genes do receptor olfativo têm um enriquecimento significativo de um motivo de DNA que chamamos de 'composto' porque é uma combinação de dois motivos de DNA diferentes separados por uma base de DNA", explicou o Prof. Lomvardas.
Portanto, quando notaram que condensados sólidos se formavam apenas com intensificadores específicos, os pesquisadores imediatamente associaram isso à presença de motivos compostos.
Essa especificidade de sequência permite interações homofílicas de nucleoproteínas, um mecanismo pelo qual complexos de proteínas montados em motivos de DNA idênticos se ligam preferencialmente uns aos outros, excluindo complexos formados em sequências diferentes.
Para entender melhor o mecanismo, os pesquisadores estudaram a organização genômica tridimensional usando tecidos olfativos de camundongos. Descobriram que os intensificadores de OR formam "ilhas gregas".
Essas ilhas gregas representam interações altamente específicas e de ultralongo alcance entre intensificadores em diferentes cromossomos que contêm motivos compostos, ao mesmo tempo em que excluem intensificadores próximos que não possuem essas sequências.
Os condensados demonstraram resistência à dissolução química e mantiveram a estabilidade ao longo dos dias, explicando como os neurônios podem estabelecer programas permanentes de expressão genética.
Além dos neurônios olfativos
As descobertas sugerem que esse mecanismo pode ser aplicado além do olfato a outros tipos de células que exigem programas de expressão genética estáveis, particularmente neurônios pós-mitóticos.
"Estamos começando a perceber que as interações genômicas entre sequências de DNA que estão a megabases de distância no cromossomo, ou entre cromossomos, não são exclusivas dos neurônios sensoriais olfativos. Portanto, princípios bioquímicos semelhantes devem ser utilizados para orquestrar sua montagem e promover sua estabilidade", disse o Prof. Lomvardas.
No futuro, a equipe planeja investigar a base estrutural dessas transições de fase sólida e identificar outros sistemas biológicos que usam princípios semelhantes.
Mais informações: Joan Pulupa et al, Transições de fase sólida como solução para o paradoxo do dobramento do genoma, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09043-6 .
Informações do periódico: Nature
