Um estudo publicado na revista Nature Communications lança nova luz sobre um dos enigmas da genética humana: como mutações em um único gene podem desorganizar a arquitetura do genoma e provocar uma forma rara e intrigante de anemia hereditária. A pesquisa mostra que a perda da proteína ATRX desencadeia instabilidade em regiões repetitivas ricas em guanina (G) no DNA, levando à desregulação dos genes da alfa-globina — peça central na formação da hemoglobina.

Assinado por cientistas da University of Oxford e do MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine, o trabalho conecta, de maneira inédita, instabilidade genômica, estruturas secundárias do DNA e silenciamento gênico em células humanas.

O gene ATRX ganhou notoriedade nos anos 1990 ao ser associado à síndrome ATR-X, uma condição genética ligada ao cromossomo X que combina deficiência intelectual e alfa-talassemia — doença caracterizada pela produção insuficiente de cadeias alfa da hemoglobina. Décadas depois, o mesmo gene figura entre os 20 mais frequentemente mutados em diversos tipos de câncer.

Apesar dessa relevância clínica, os mecanismos moleculares pelos quais o ATRX regula a expressão gênica permaneciam pouco compreendidos.

“O ATRX sempre foi visto como um guardião da estabilidade do genoma, mas não estava claro como essa função se conectava diretamente ao controle da expressão gênica”, afirma Douglas Higgs, um dos autores correspondentes do estudo.

Para investigar o fenômeno, os pesquisadores utilizaram células-tronco hematopoiéticas humanas (CD34+) e desativaram o gene ATRX por meio da técnica CRISPR/Cas9. A eficiência de edição foi alta: 84,7% das células apresentaram inserções ou deleções, e 72% resultaram em perda funcional da proteína.

Em análises populacionais, a redução da expressão dos genes da alfa-globina foi discreta — semelhante ao observado em pacientes. Mas, ao examinar colônias celulares individuais e aplicar sequenciamento de RNA em célula única (scRNA-seq), emergiu um padrão mais complexo.

A desregulação ocorria apenas em um subconjunto de células. Nessas, havia redução significativa do gene HBM (mais afetado); aumento de marcadores de dano ao DNA, como ?H2AX; ativação de vias associadas à resposta a quebras de dupla fita.

Foram identificados 53 genes significativamente reduzidos e 18 aumentados na ausência de ATRX. Entre os ativados, destacou-se o RNF168, envolvido na sinalização de dano genômico.

“O efeito não é uniforme. Ele parece depender de eventos estocásticos — colisões entre replicação e transcrição em regiões estruturalmente instáveis do DNA”, explica Richard Gibbons, coautor do estudo.

O foco recaiu sobre uma região específica do cromossomo 16: um VNTR (repetição em tandem de número variável) com 96% de conteúdo GC, localizado próximo ao cluster da alfa-globina.

Essa sequência é capaz de formar estruturas chamadas G-quadruplexos (G4) e R-loops — conformações não convencionais do DNA e híbridos DNA-RNA que podem gerar estresse replicativo.

O estudo demonstrou que o ATRX se liga a essa repetição durante a transcrição; sua ausência aumenta o acúmulo de R-loops; o dano local ao DNA leva à repressão dos genes vizinhos; a remoção da repetição elimina o efeito; a indução artificial de quebras no mesmo local restaura a desregulação.

Em números, 63,4% dos genes desregulados no modelo experimental continham repetições ricas em GC — proporção muito superior à média genômica (23,3%), com significância estatística robusta (p < 10?¹?).

O modelo proposto ajuda a explicar três observações históricas:

1. A alfa-talassemia na síndrome ATR-X é leve e afeta apenas parte das células.

Mais amplamente, os resultados sugerem que regiões repetitivas do genoma, muitas vezes negligenciadas, podem atuar como moduladores dinâmicos da expressão gênica sob condições de estresse estrutural.

A equipe aponta que ainda é necessário investigar como o comprimento variável dessas repetições influencia a formação de R-loops; se o mesmo mecanismo opera em outros tecidos; e de que forma helicases alternativas podem compensar parcialmente a ausência de ATRX.

Diante do crescente interesse em estruturas não canônicas do DNA e em instabilidade genômica como motores da doença, o trabalho insere o ATRX no centro de uma rede que conecta arquitetura cromatínica, replicação e regulação transcricional.

Ao revelar como uma sequência repetitiva pode agir como interruptor molecular sob condições de falha estrutural, o estudo reforça uma lição recorrente da biologia moderna: o que parecia ruído genômico pode, na verdade, ser determinante para a saúde — ou para a doença.