Uma equipe internacional de pesquisadores da Fourth Military Medical University e da Monash University desenvolveu uma estratégia experimental capaz de modular, com precisão, as espécies reativas de oxigênio mitocondriais (mtROS) em macrófagos — células-chave da resposta inflamatória — e acelerar significativamente a cicatrização de feridas diabéticas em camundongos.

O trabalho, publicado neste sábado (28), na Nature Communications ), descreve a criação de vesículas extracelulares artificiais híbridas derivadas de membranas de macrófagos e de mitocôndrias, carregadas com um pró-fármaco antioxidante sensível a ROS. A plataforma, denominada C@AH-EV, foi projetada para atingir especificamente as mitocôndrias de macrófagos e liberar o antioxidante apenas quando os níveis de estresse oxidativo estão elevados.

“Regular as mtROS com precisão é essencial. Quantidades excessivas perpetuam a inflamação crônica, mas sua eliminação completa pode comprometer mecanismos fisiológicos importantes”, afirmam os autores no artigo.

Segundo os pesquisadores, as feridas associadas ao diabetes afetam cerca de 18,6 milhões de pessoas no mundo. Mais da metade não cicatriza após três meses de tratamento, e pacientes com úlcera de pé diabético enfrentam risco de mortalidade em um ano comparável ao de alguns tipos de câncer.

Em ambientes de alta glicose, os macrófagos produzem níveis elevados de mtROS, o que compromete a função mitocondrial e impede a transição do fenótipo inflamatório (M1) para o fenótipo reparador (M2). Esse bloqueio prolonga a inflamação e atrasa o reparo tecidual.

“É necessário um sistema inteligente capaz de responder ao nível de ROS presente no interior das mitocôndrias, restaurando o equilíbrio redox sem suprimir completamente os sinais fisiológicos”, escreveram os autores.

A inovação central do estudo foi a criação de vesículas artificiais formadas por fusão de membranas de macrófagos e de mitocôndrias. Essa arquitetura híbrida preserva proteínas de superfície responsáveis por reconhecimento celular e fusão mitocondrial, permitindo:

Alvo subcelular direcionado (mitocôndrias),

Entrega intracelular seletiva do pró-fármaco antioxidante.

O composto ativo, CAPE-FPBA-DO, permanece estável até encontrar altas concentrações de ROS, momento em que sua ligação boronato é clivada, liberando o antioxidante CAPE diretamente na mitocôndria.

Experimentos in vitro demonstraram que as C@AH-EVs foram internalizadas por endocitose mediada por clatrina e por domínios lipídicos, fundindo-se à membrana mitocondrial por meio da proteína mitofusina (MFN). A entrega resultou em redução significativa de mtROS; restauração do potencial de membrana mitocondrial; melhora na produção de ATP e reprogramação do fenótipo de macrófagos de M1 para M2.

Em camundongos diabéticos com feridas cutâneas de espessura total, o tratamento com C@AH-EVs levou a redução dos níveis de mtROS em até 32% no terceiro dia; aumento progressivo da proporção de macrófagos M2; diminuição de citocinas pró-inflamatórias (TNF-, IL-1B) e elevação de marcadores anti-inflamatórios (IL-10, TGF-B).

No décimo dia, as feridas tratadas apresentavam taxa de cicatrização de 78,2%, comparada a 58,6% no grupo controle. No 14º dia, a taxa atingiu 86,3%, superando significativamente os demais grupos experimentais.

Análises histológicas revelaram regeneração epidérmica precoce, maior formação de vasos sanguíneos (marcadores CD31 e VEGF) e deposição mais organizada de colágeno.

Os autores destacam que, diferentemente de antioxidantes convencionais, o sistema responde dinamicamente ao nível de estresse oxidativo, evitando a supressão excessiva de mtROS — fator crítico para manter a polarização M2 fisiológica.

Embora os resultados ainda estejam restritos a modelos animais, os pesquisadores afirmam que a tecnologia pode ter aplicações mais amplas em doenças inflamatórias associadas à disfunção redox mitocondrial.

Ensaios adicionais serão necessários para avaliar segurança a longo prazo, biodistribuição e viabilidade clínica em humanos. Ainda assim, o estudo apresenta uma abordagem sofisticada de medicina de precisão baseada em biomimetismo e nanobiotecnologia — um avanço promissor no tratamento de feridas diabéticas crônicas.