Algumas mutações genéticas que se espera que impeçam completamente o funcionamento de um gene, surpreendentemente, causam apenas sintomas leves ou até mesmo nenhum sintoma. Pesquisadores em estudos anteriores descobriram um dos motivos: as células podem aumentar a atividade de outros genes que desempenham funções semelhantes para compensar a perda da função de um gene importante. 

Um novo estudo publicado em 12 de fevereiro na revista Science por pesquisadores do laboratório de Jonathan Weissman, professor de biologia do MIT e membro do Instituto Whitehead de Pesquisa Biomédica, revela agora informações sobre como as células podem coordenar essa resposta de compensação.

As células estão constantemente lendo instruções armazenadas no DNA. Essas instruções, chamadas genes, dizem a elas como produzir as diversas proteínas que realizam os processos complexos necessários para sustentar a vida. Mas, primeiro, elas precisam fazer uma cópia temporária dessas instruções genéticas, chamada RNA mensageiro, ou mRNA.

Como parte da manutenção normal, as células rotineiramente degradam essas mensagens temporárias. Esse processo ajuda a controlar a atividade gênica — ou seja, a quantidade de proteína produzida por um determinado gene — e garante que mensagens antigas ou desnecessárias não se acumulem. As células também destroem mRNAs defeituosos que contêm erros. Essas mensagens, se utilizadas, poderiam produzir proteínas danificadas que se aglomeram e interferem nos processos celulares normais.

Em 2019, estudos externos sugeriram que essa limpeza poderia servir como algo mais do que apenas um controle de qualidade. Pesquisadores mostraram que, quando mRNAs defeituosos são degradados, essa degradação pode sinalizar para as células ativarem a resposta de compensação. Esses trabalhos também sugeriram que as células decidem quais genes de reserva ativar com base na semelhança desses genes com o mRNA que está sendo degradado. 

Mas a degradação do mRNA é um processo que ocorre no citoplasma, fora do núcleo, onde o DNA, e consequentemente os genes, são armazenados. Assim, Mohamed El-Brolosy, pós-doutorando no Laboratório Weissman e autor principal do estudo, e seus colegas se perguntaram como esses dois processos em diferentes compartimentos da célula poderiam estar conectados. Compreender esse mecanismo com maior profundidade pode permitir o desenvolvimento de terapias que o acionem de forma direcionada.

Os pesquisadores começaram investigando um gene específico que, como se sabe, desencadeia uma resposta compensatória quando seu mRNA é destruído, fazendo com que um gene intimamente relacionado se torne mais ativo. Para descobrir quais moléculas dentro da célula auxiliam nesse processo, os pesquisadores desativaram sistematicamente outros genes, um de cada vez.

Foi então que encontraram uma proteína chamada ILF3. Quando o gene que codifica essa proteína era desativado, as células não conseguiam mais aumentar a atividade do gene de reserva após a degradação do mRNA.

Após uma investigação mais aprofundada, os pesquisadores identificaram pequenos fragmentos de RNA — deixados para trás quando mRNAs defeituosos são destruídos — subjacentes a essa resposta. Esses fragmentos contêm uma sequência especial que funciona como um "endereço". A equipe propôs que esse endereço guia a ILF3 até genes de reserva relacionados que compartilham a mesma sequência do mRNA defeituoso.

De fato, quando introduziram mutações nessa sequência, a resposta compensatória das células diminuiu, sugerindo que o sistema depende de uma correspondência precisa de sequência para atingir os genes de reserva corretos.

As descobertas dos pesquisadores apontam para novas possibilidades terapêuticas, em que o aumento da atividade de um gene relacionado poderia atenuar os sintomas de certas doenças genéticas. De forma mais ampla, seu trabalho caracteriza uma camada misteriosa de regulação gênica.