As células são envolvidas por uma membrana lipídica que lhes confere estrutura e fornece uma barreira entre a célula e o seu ambiente. No entanto, evidências recentes sugerem que essas membranas fazem mais do que simplesmente fornecer proteção — elas também influenciam o comportamento dos receptores de proteína nelas inseridos.

Um novo estudo de químicos do MIT reforça ainda mais essa ideia. Os pesquisadores descobriram que alterar a composição da membrana celular pode modificar a função de um receptor de membrana que promove a proliferação.

Os pesquisadores descobriram que o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) pode ficar hiperativo quando a membrana celular apresenta uma concentração de lipídios com carga negativa acima do normal. Isso pode ajudar a explicar por que as células cancerígenas com altos níveis desses lipídios entram em um estado altamente proliferativo, permitindo sua divisão descontrolada.

“O dogma tradicional sobre a função de uma membrana é que ela serve apenas como um arcabouço, uma estrutura organizacional. No entanto, observações crescentes sugerem que talvez esses lipídios da membrana estejam, na verdade, desempenhando um papel na função dos receptores”, afirma Gabriela Schlau-Cohen, professora de Química Robert T. Haslam e Bradley Dewey no MIT e autora principal do estudo.

As descobertas abrem a possibilidade de se encontrarem novas formas de tratar tumores, neutralizando a carga negativa, o que poderia diminuir a sinalização do EGFR, acrescenta ela.

Shwetha Srinivasan, PhD '22, é a autora principal do artigo, publicado na revista eLife . Outros autores incluem os ex-pós-doutorandos do MIT Xingcheng Lin e Raju Regmi, Xuyan Chen, PhD '25, e Bin Zhang, professor associado de química do MIT.

O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF), encontrado nas células que revestem as superfícies e órgãos do corpo, é um dos muitos receptores que ajudam a controlar o crescimento celular. Alguns tipos de câncer, especialmente o câncer de pulmão e o glioblastoma, superexpressam o receptor do EGF, o que pode levar ao crescimento descontrolado.

Assim como a maioria das proteínas receptoras, o EGFR atravessa toda a membrana celular. Até recentemente, era um desafio estudar como os sinais são transmitidos por todo o receptor, devido à dificuldade de criar membranas com proteínas que as atravessassem completamente e, em seguida, estudar ambas as extremidades dessas proteínas.

Para facilitar o estudo desses processos de sinalização, o laboratório de Schlau-Cohen utiliza nanodiscos, um tipo especial de membrana auto-montável que imita a membrana celular. Ao produzir esses discos, os pesquisadores podem incorporar receptores neles, permitindo que a equipe estude a função do receptor completo.

Utilizando uma técnica chamada FRET de molécula única (transferência de energia por ressonância de fluorescência), os pesquisadores podem estudar como a forma do receptor muda sob diferentes condições. O FRET de molécula única permite medir a distância entre diferentes partes da proteína, marcando-as com marcadores fluorescentes e, em seguida, medindo a velocidade com que a energia se propaga entre os marcadores.

Em  trabalhos anteriores , Schlau-Cohen e Zhang utilizaram FRET de molécula única e simulações de dinâmica molecular para revelar o que acontece quando o EGFR se liga ao EGF. Eles descobriram que essa ligação faz com que a porção transmembranar do receptor mude de forma, e essa mudança de forma desencadeia a ativação da porção do receptor que se estende para o interior da célula, acionando mecanismos celulares que estimulam o crescimento.

No novo estudo, os pesquisadores utilizaram uma abordagem semelhante para investigar como a alteração da composição da membrana afeta a função do receptor. Primeiramente, eles exploraram como níveis elevados de lipídios com carga negativa afetariam a membrana celular e a função do EGFR.

Normalmente, cerca de 15% da membrana celular é composta por lipídios com carga negativa. Os pesquisadores descobriram que membranas com lipídios com carga negativa na faixa de 15 a 30% se comportavam normalmente, mas se esse nível atingisse 60%, o receptor EGFR ficaria bloqueado em um estado ativo.

Nesse estado, a via de sinalização pró-crescimento está sempre ativa, mesmo quando não há EGF ligado ao receptor. Muitas células cancerígenas apresentam níveis elevados desses lipídios, e esse mecanismo pode ajudar a explicar por que essas células conseguem crescer sem controle, afirma Schlau-Cohen.

“Se a membrana tiver altos níveis de lipídios com carga negativa, ela estará sempre nessa conformação aberta. Não importa se o ligante está ligado ou não”, diz ela. “Ela está sempre na conformação que indica à célula que ela deve crescer, não apenas quando o EGF se liga.”

Os pesquisadores também utilizaram esse sistema para explorar o papel do colesterol na função do EGFR. Ao criarem nanodiscos com níveis elevados de colesterol, descobriram que as membranas se tornavam mais rígidas, e essa rigidez suprimia a sinalização do EGFR.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Departamento de Química do MIT.