Durante mais de 30 anos, um dos princípios mais consolidados da biologia celular sustentou que a comunicação de longa distância entre células dependia da rápida difusão de uma molécula chamada inositol trifosfato (IP3) através das junções comunicantes, conhecidas como gap junctions. Agora, um novo estudo conduzido por pesquisadores da Northeastern University, em Boston (Estados Unidos), propõe uma mudança significativa nesse paradigma ao demonstrar que esse processo pode ocorrer por um mecanismo inteiramente diferente.

Assinado pelos pesquisadores Benjamin M. Goykadosh, Vasuretha Chandar e pelo bioengenheiro Harikrishnan Parameswaran, do Departamento de Bioengenharia da universidade norte-americana, o trabalho apresenta um modelo computacional mostrando que o simples acoplamento local entre células vizinhas é suficiente para gerar ondas regenerativas de cálcio capazes de atravessar tecidos inteiros, mesmo sem a rápida difusão do IP3 tradicionalmente considerada indispensável.

O cálcio é um dos principais mensageiros biológicos do organismo. Seus sinais coordenam eventos fundamentais como a fecundação do óvulo, a secreção de insulina, a contração muscular, o metabolismo celular e até processos de morte celular programada. Alterações nessa comunicação estão associadas a diversas doenças humanas.

Segundo os autores, a proposta representa uma mudança conceitual importante porque resolve uma contradição que vinha se acumulando na literatura científica nos últimos anos.

Desde o clássico estudo publicado em 1992 por Allbritton e colaboradores, acreditava-se que o IP3 difundia-se muito mais rapidamente que os íons cálcio, funcionando como o principal transmissor das mensagens celulares em grandes distâncias. Entretanto, pesquisas mais recentes mostraram exatamente o contrário: o IP3 movimenta-se muito mais lentamente do que se imaginava e, ainda assim, as oscilações de cálcio continuam ocorrendo mesmo quando as gap junctions são desmontadas experimentalmente.

Foi justamente essa aparente incompatibilidade que motivou a nova investigação.

Para responder a essa questão, a equipe desenvolveu um modelo matemático inspirado no modelo de Kuramoto, amplamente utilizado na Física para explicar sincronização entre osciladores. Em vez de considerar cada célula apenas como receptora de moléculas químicas, os pesquisadores passaram a tratá-la como um oscilador cuja frequência depende da concentração local de IP3.

Nesse cenário, células vizinhas passam a sincronizar seus ciclos de liberação de cálcio por meio de interações locais sucessivas. Cada célula influencia apenas suas vizinhas imediatas, mas essa cadeia de sincronizações produz uma onda regenerativa capaz de percorrer longas distâncias sem necessidade de transporte molecular rápido.

Os resultados reproduziram um comportamento observado anteriormente em experimentos com células musculares lisas das vias aéreas.

Quando uma única célula estava posicionada sobre uma matriz extracelular mais rígida — condição frequentemente encontrada em tecidos doentes — ela passou a oscilar em frequência maior e conseguiu induzir células localizadas em regiões mais flexíveis a aumentarem também sua frequência de oscilação.

O efeito propagou-se por aproximadamente oito comprimentos celulares, equivalente a cerca de 800 micrômetros, valor praticamente idêntico ao observado experimentalmente em estudos anteriores conduzidos pelo próprio grupo de pesquisa.

Os autores destacam que essa propagação não depende da passagem contínua de moléculas entre as células.

Em vez disso, cada célula gera seu próprio sinal de cálcio ao receber estímulos mecânicos provenientes da célula imediatamente vizinha.

"O sinal é renovado ativamente a cada etapa, permitindo comunicação robusta por meio apenas de interações locais", descrevem os pesquisadores na discussão do artigo.

Outro resultado importante do estudo foi identificar que o comportamento coletivo das células depende do equilíbrio entre dois fatores fundamentais: a intensidade do acoplamento entre células vizinhas e o grau de heterogeneidade provocado pelas diferenças locais na concentração de IP3.

Quando esse equilíbrio é pequeno, cada grupo celular funciona praticamente de forma independente.

À medida que o acoplamento aumenta, surgem ondas organizadas de cálcio que percorrem o tecido.

Se a interação torna-se excessivamente forte, entretanto, todas as células passam a oscilar praticamente em perfeita sincronia, eliminando o padrão de propagação observado em tecidos saudáveis.

Embora o trabalho seja baseado em simulações computacionais, suas implicações biomédicas são amplas.

Os pesquisadores afirmam que alterações localizadas na rigidez da matriz extracelular são características marcantes de doenças como asma, fibrose pulmonar, hipertensão e diversos tipos de câncer.

Segundo o novo modelo, essas pequenas alterações mecânicas poderiam influenciar tecidos aparentemente saudáveis ao redor por meio da sincronização das oscilações de cálcio, acelerando a propagação de alterações celulares antes mesmo do surgimento de danos estruturais mais evidentes.

"O modelo levanta a possibilidade de que mudanças localizadas na rigidez da matriz extracelular espalhem alterações de sinalização para tecidos vizinhos por meio do arrastamento de frequência (frequency entrainment)", destacam os autores.

Além das aplicações em doenças respiratórias, a proposta pode abrir novos caminhos para compreender fenômenos mecanoquímicos presentes em diversos tecidos humanos, incluindo coração, vasos sanguíneos, sistema nervoso e tumores sólidos.

O pesquisador responsável pelo estudo, Harikrishnan Parameswaran, ressalta que ainda existem etapas importantes antes que a teoria possa ser plenamente validada biologicamente.

Entre os próximos desafios estão incorporar medições experimentais da concentração dinâmica de IP3, identificar quais estruturas físicas promovem o acoplamento entre células — como integrinas, caderinas ou forças mecânicas diretas — e expandir o modelo para tecidos mais complexos.

Financiado pela National Science Foundation (NSF) por meio da bolsa Career Grant nº 2047207, o estudo conclui que um modelo baseado apenas na concentração local de IP3 e no acoplamento entre células vizinhas é suficiente para explicar padrões de comunicação celular observados experimentalmente que, até agora, permaneciam sem uma explicação convincente.

Caso futuras pesquisas confirmem experimentalmente essa hipótese, o trabalho poderá representar uma das revisões mais importantes da compreensão sobre comunicação intercelular desde a formulação do modelo clássico da difusão do IP3 no início da década de 1990, oferecendo uma nova base teórica para investigar a origem e a propagação de doenças associadas ao remodelamento dos tecidos.