Um medicamento já usado contra o HIV. Um tratamento da mala¡ria testado pela primeira vez durante a Segunda Guerra Mundial. Um novo antiviral cuja promessa contra o Ebola fracassou no ano passado.

Algum desses medicamentos pode ter a chave para salvar pacientes com COVID-19 de danos graves ou morte? Na sexta-feira, a Organização Mundial da Saúde (OMS) anunciou um grande estudo global, chamado SOLIDARITY, para descobrir se alguém pode tratar infecções com o novo coronava­rus pela perigosa doença respirata³ria. a‰ um esfora§o sem precedentes - um esfora§o total e coordenado para coletar rapidamente dados cienta­ficos robustos durante uma pandemia. O estudo, que pode incluir muitos milhares de pacientes em dezenas depaíses, foi projetado para ser o mais simples possí­vel, para que atéhospitais oprimidos por um ataque de pacientes com COVID-19 possam participar. 

Com cerca de 15% dos pacientes com COVID-19 sofrendo de doenças graves e hospitais sobrecarregados, os tratamentos são desesperadamente necessa¡rios. Portanto, em vez de criar compostos do zero que podem levar anos para serem desenvolvidos e testados, pesquisadores e agaªncias de saúde pública buscam redirecionar medicamentos já aprovados para outras doenças e conhecidos por serem amplamente seguros. Eles também estãoanalisando medicamentos não aprovados que tiveram bom desempenho em estudos com animais com os outros dois coronava­rus mortais, que causam sa­ndrome respirata³ria aguda grave (SARS) e sa­ndrome respirata³ria do Oriente Manãdio (MERS).

Os cientistas sugeriram dezenas de compostos existentes para testes, mas a OMS estãose concentrando no que diz ser as quatro terapias mais promissoras: um composto antiviral experimental chamado remdesivir; os medicamentos contra a mala¡ria cloroquina e hidroxicloroquina; uma combinação de dois medicamentos para o HIV, lopinavir e ritonavir; e essa mesma combinação mais interferon-beta, um mensageiro do sistema imunológico que pode ajudar a paralisar os va­rus. Alguns dados sobre seu uso em pacientes com COVID-19 já surgiram - a combinação do HIV falhou em um pequeno estudo na China - mas a OMS acredita que um grande estudo com uma maior variedade de pacientes énecessa¡rio.

A inscrição de assuntos no SOLIDARITY seráfa¡cil. Quando uma pessoa com um caso confirmado de COVID-19 éconsiderada elega­vel, o médico pode inserir os dados do paciente em um site da OMS, incluindo qualquer condição subjacente que possa mudar o curso da doena§a, como diabetes ou infecção pelo HIV. O participante deve assinar um formula¡rio de consentimento informado que édigitalizado e enviado a  OMS eletronicamente. Depois que o médico indicar quais medicamentos estãodisponí­veis em seu hospital, o site ira¡ randomizar o paciente para um dos medicamentos disponí­veis ou para o atendimento padrãolocal do COVID-19.

"Depois disso, não são necessa¡rias mais medições ou documentação", diz Ana Maria Henao-Restrepo, médica do Departamento de Vacinas e Biola³gicos de Imunização da OMS. Os médicos registrara£o o dia em que o paciente deixou o hospital ou morreu, a duração da internação e se o paciente necessitou de oxigaªnio ou ventilação, diz ela. "Isso étudo."

O design não éduplo-cego, o padra£o-ouro em pesquisas médicas, portanto pode haver efeitos placebo de pacientes que sabem que receberam um medicamento candidato. Mas a OMS diz que teve que equilibrar o rigor cienta­fico e a velocidade. A idanãia do SOLIDARITY surgiu hámenos de duas semanas, diz Henao-Restrepo, e a agaªncia espera ter os centros de documentação e gerenciamento de dados instalados na próxima semana. "Estamos fazendo isso em tempo recorde", diz ela.

Arthur Caplan, bioanãtico no Centro Manãdico Langone da Universidade de Nova York, diz que gosta do design do estudo. "Ninguanãm quer taxar o prestador de cuidados de linha de frente que estãosobrecarregado e corre riscos de qualquer maneira", diz Caplan. Os hospitais que não estãosobrecarregados podem ser capazes de registrar mais dados sobre a progressão da doena§a, por exemplo, seguindo onívelde va­rus no corpo, sugere Caplan. Mas para a saúde pública, os resultados simples que a OMS busca medir são os aºnicos relevantes no momento, diz o virologista Christian Drosten, da Cla­nica da Universidade de Berlim Charitanã: a carga viral diminui na garganta, por exemplo. "

No domingo, o Instituto Nacional de Pesquisa Francaªs para Pesquisa Manãdica (INSERM) anunciou que coordenara¡ um estudo complementar na Europa, chamado Discovery, que seguira¡ o exemplo da OMS e incluira¡ 3200 pacientes de pelo menos 7países, incluindo 800 da Frana§a. Esse julgamento testara¡ os mesmos medicamentos, com exceção da cloroquina. Outrospaíses ou grupos de hosptais também poderiam organizar estudos complementares, diz Heneo Restrepo. Eles são livres para realizar medições ou observações adicionais, por exemplo, virologia, gases no sangue, química e imagiologia pulmonar. "Embora estudos de pesquisa adicionais bem organizados da história natural da doença ou dos efeitos dos tratamentos possam ser valiosos, eles não são requisitos essenciais", diz ela.

A lista de medicamentos a serem testados primeiro foi elaborada para a OMS por um painel de cientistas que avalia as evidaªncias para terapias candidatas desde janeiro, diz Restrepo. O grupo selecionou medicamentos com maior probabilidade de trabalhar; possua­a o ma¡ximo de dados de segurança do uso anterior; e éprova¡vel que estejam disponí­veis em suprimentos suficientes para tratar um número substancial de pacientes se o estudo mostrar que eles funcionam.  

Aqui estãoos tratamentos que o SOLIDARITY testara¡:

O novo coronava­rus estãodando a este composto uma segunda chance de brilhar. Originalmente desenvolvido pela Gilead para combater o Ebola e va­rus relacionados, o remdesivir desliga a replicação viral inibindo uma enzima viral chave, a RNA polimerase dependente de RNA.

Pesquisadores testaram o remdesivir no ano passado durante o surto de Ebola na República Democra¡tica do Congo, juntamente com outros três tratamentos. Na£o  mostrou nenhum efeito . (Outras duas fizeram.) Mas a enzima que ela visa ésemelhante em outros va­rus, e em 2017 pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill mostraram em tubos de ensaio e estudos em animais que a droga  pode inibir os coronava­rus que causam SARS e MERS .

O primeiro paciente com COVID-19 diagnosticado nos Estados Unidos - um jovem no condado de Snohomish, Washington - recebeu remdesivir quando sua condição piorou; ele melhorou no dia seguinte, de acordo com um  relato de caso no  New England Journal of Medicine  (NEJM) .  Um paciente californiano que recebeu remdesivir - e que os médicos pensavam que talvez não sobrevivesse - se recuperou também .

Tais evidaªncias de casos individuais não provam que um medicamento éseguro e eficaz. Ainda assim, a partir dos medicamentos do estudo SOLIDARITY, "o remdesivir tem o melhor potencial para ser usado em cla­nicas", diz Jiang Shibo, da Universidade Fudan em Xangai, China, que trabalha hámuito tempo na terapaªutica com coronava­rus. Jiang gosta particularmente que altas doses da droga provavelmente possam ser administradas sem causar toxicidades.

No entanto, pode ser muito mais potente se administrado no ini­cio de uma infecção, como a maioria dos outros medicamentos, diz Stanley Perlman, pesquisador de coronava­rus da Universidade de Iowa. "O que vocêrealmente quer fazer édar um remanãdio como esse para pessoas que entram com sintomas leves", diz ele. "E vocênão pode fazer isso porque éum medicamento [intravenoso], écaro e 85 em cada 100 pessoas não precisam dele".

Em uma entrevista coletiva na sexta-feira, o presidente Donald Trump chamou a cloroquina e a hidroxicloroquina de "mudança de jogo". "Eu me sinto bem com isso", disse Trump. Seus comenta¡rios levaram a uma corrida na demanda pelos antimala¡ricos de décadas. ("Isso me lembra um pouco o fena´meno do papel higiaªnico e todo mundo estãocorrendo para a loja", diz Caplan.)

O painel cienta­fico da OMS que projetava o SOLIDARITY havia decidido deixar a dupla de fora do julgamento, mas teve uma mudança de opinia£o em uma reunia£o em Genebra, em 13 de mara§o, porque os medicamentos “receberam atenção significativa” em muitospaíses, segundo  o relatório de um Grupo de trabalho da OMS  que analisou o potencial dos medicamentos. O grande interesse despertou "a necessidade de examinar evidaªncias emergentes para informar uma decisão sobre seu papel potencial".

Os dados disponí­veis são limitados. Os medicamentos funcionam diminuindo a acidez nos endossomos, compartimentos dentro das células que eles usam para ingerir material externo e que alguns va­rus podem cooptar para entrar na canãlula. Mas a principal porta de entrada para o SARS-Cov-2 édiferente, usando a chamada protea­na spike para se conectar a um receptor nasuperfÍcie das células humanas. Estudos em cultura de células sugeriram que as cloroquinas tem alguma atividade contra a SARS-CoV-2, mas as doses necessa¡rias são geralmente altas - e podem causar sanãrias toxicidades.

Incentivar os resultados de estudos celulares com cloroquinas contra outras duas doenças virais, dengue e chikungunya, não deu certo em pessoas em ensaios clínicos randomizados. E primatas não humanos infectados com chikungunya se saa­ram pior quando receberam cloroquina. “Os pesquisadores experimentaram esta droga va­rus após va­rus, e nunca funciona em humanos. A dose necessa¡ria émuito alta ”, diz Susanne Herold, especialista em infecções pulmonares na Universidade de Giessen, Alemanha.

Os resultados dos pacientes com COVID-19 são escuros. Pesquisadores chineses que relatam tratar mais de 100 pacientes com cloroquina  divulgaram seus benefa­cios em uma carta da  BioScience , mas os dados subjacentes a  alegação não foram publicados. No total, mais de 20 estudos com COVID-19 na China usaram cloroquina ou hidroxicloroquina, observa a OMS, mas seus resultados tem sido difa­ceis de encontrar. “A OMS estãose envolvendo com colegas chineses na missão em Genebra e recebeu garantias de uma colaboração aprimorada; no entanto, nenhum dado foi compartilhado sobre os estudos de cloroquina. ”

Pesquisadores na Frana§a publicaram um estudo em que trataram 20 pacientes com COVID-19 com hidroxicloroquina . Eles conclua­ram que o medicamento reduziu significativamente a carga viral em zaragatoas nasais. Mas não foi um estudo controlado randomizado e não relatou resultados clínicos, como a³bitos. Em  orientação publicada na sexta-feira , a Sociedade Americana de Medicina Intensiva disse que "não háevidaªncias suficientes para emitir uma recomendação sobre o uso de cloroquina ou hidroxicloroquina em adultos gravemente enfermos com COVID-19".

A hidroxicloroquina em particular pode fazer mais mal do que bem. A droga tem uma variedade de efeitos colaterais e pode, em casos raros, prejudicar o coração. Como as pessoas com problemas carda­acos correm maior risco de COVID-19 grave, isso éuma preocupação, diz David Smith, médico de doenças infecciosas da Universidade da Califa³rnia, em San Diego. "Este éum sinal de alerta, mas ainda precisamos fazer o julgamento", diz ele. Além disso, a pressa de usar o medicamento para o COVID-19 pode dificultar o tratamento das pessoas que precisam dele para tratar a artrite reumata³ide ou a mala¡ria.

Este medicamento combinado, vendido sob a marca Kaletra, foi aprovado nos EUA em 2000 para tratar infecções por HIV. Os Laborata³rios Abbott desenvolveram lopinavir especificamente para inibir a protease do HIV, uma enzima importante que quebra uma longa cadeia de protea­nas em pepta­deos durante a montagem de novos va­rus. Como o lopinavir érapidamente decomposto no corpo humano por nossas próprias proteases, éadministrado com baixos na­veis de ritonavir, outro inibidor da protease, que permite que o lopinavir persista por mais tempo.

A combinação também pode inibir a protease de outros va­rus, especificamente os coronava­rus. Ele mostrou  eficácia em saguis infectados com o va­rus MERS , e também foi testado em pacientes com SARS e MERS, embora os resultados desses ensaios sejam amba­guos.

O primeiro estudo com COVD-19 não foi encorajador, no entanto. Manãdicos em Wuhan, China, deram a 199 pacientes duas pa­lulas de lopinavir / ritonavir duas vezes ao dia, além de tratamento padrãoou apenas tratamento padra£o. Nãohouve diferença significativa entre os grupos,  eles relataram no  NEJM  em 15 de mara§o . Mas os autores alertam que os pacientes estavam muito doentes - mais de um quinto deles morreu - e, portanto, o tratamento pode ter sido dado tarde demais para ajudar. Embora o medicamento seja geralmente seguro, ele pode interagir com medicamentos geralmente administrados a pacientes graves, e os médicos alertaram que pode causar danos significativos ao fa­gado.

O SOLIDARITY também tera¡ um braa§o que combina os dois antivirais com o interferon-beta, uma molanãcula envolvida na regulação da inflamação no corpo que também demonstrou um efeito em saguis infectados com MERS. Uma combinação dos três medicamentos estãosendo testada em pacientes com MERS na Ara¡bia Saudita  no primeiro estudo controlado randomizado para essa doença .

Mas o uso de interferon-beta em pacientes com COVID-19 grave pode ser arriscado, diz Herold. "Se for administrado no final da doena§a, pode facilmente levar a danos aos tecidos, em vez de ajudar os pacientes", adverte ela.

O design do teste do SOLIDARITY pode mudar a qualquer momento. Um comitaª global de monitoramento de segurança de dados analisara¡ os resultados intermediários em intervalos regulares e decidira¡ se algum membro do quarteto tem um efeito claro ou se um deles pode ser descartado porque claramente não. Va¡rios outros medicamentos, incluindo o favipiravir, influenza, produzido pela japonesa Toyama Chemical, podem ser adicionados ao estudo.

Para obter resultados robustos com o estudo, provavelmente milhares de pacientes precisara£o ser recrutados, diz Henao-Restrepo. Argentina, Ira£, áfrica do Sul e vários outrospaíses não europeus já se inscreveram. A OMS também espera fazer um teste de prevenção para testar medicamentos que possam proteger os profissionais de saúde contra infecções, usando o mesmo protocolo ba¡sico, diz Henao-Restrepo.

O parceiro europeu do estudo, Discovery, recrutara¡ pacientes da Frana§a, Espanha, Reino Unido, Alemanha epaíses do Benelux, de acordo com um comunicado de imprensa do INSERM hoje. O julgamento seráconduzido por Florence Ader, pesquisadora de doenças infecciosas do Centro Hospitalar Universita¡rio de Lyon.

Fazer uma pesquisa cla­nica rigorosa durante um surto ésempre um desafio, diz Henao-Restrepo, mas éa melhor maneira de avana§ar contra o va­rus: “Sera¡ importante obter respostas rapidamente, tentar descobrir o que funciona e o que não funciona '. não funciona. Achamos que a evidência aleata³ria éa melhor maneira de fazer isso”.