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Nova tecnologia promete revolucionar a nanomedicina
A nova solua§a£o prolonga a circulaa§a£o sanguínea para praticamente qualquer nanomedicina, aumentando sua eficiência terapaªutica.
Por Instituto de Física e Tecnologia de Moscou - 16/07/2020


Imagem de cabea§alho. Distraindo macra³fagos. Crédito: Daria Sokol / MIPT

Pesquisadores do Instituto de Fa­sica e Tecnologia de Moscou e seus colegas do Instituto de Quí­mica Biola³gica Shemyakin-Ovchinnikov e do Instituto de Fa­sica Geral Prokhorov da
Academia Russa de Ciências desenvolveram uma tecnologia inovadora para resolver um problema importante que impedia a introdução de novos medicamentos em medicamentos. prática cla­nica hádécadas. A nova solução prolonga a circulação sanguínea para praticamente qualquer nanomedicina, aumentando sua eficiência terapaªutica. O estudo dos pesquisadores russos foi publicado na Nature Biomedical Engineering e apresentado na seção News & Views da revista.

O desenvolvimento da química médica desde o final do século 19 levou a  transição da medicina tradicional para drogas com fa³rmulas químicas estritamente definidas. Apesar de ter cerca de 150 anos, esse paradigma ainda estãona base da maioria absoluta dos medicamentos modernos. Suas moléculas ativas tendem a desempenhar uma função simples: ativar ou desativar um determinado receptor.

No entanto, desde a década de 1970, muitos laboratórios tem buscado medicamentos de última geração que implementariam várias ações complexas simultaneamente, por exemplo, identificando células cancera­genas por meio de uma sanãrie de sinais bioquí­micos, sinalizando a localização do tumor para o médico e destruindo subsequentemente todas as doenças malignas. células atravanãs de toxinas e aquecimento.

Como uma molanãcula não pode desempenhar todas essas funções, énecessa¡ria uma estrutura supramolecular maior, ou uma nanoparta­cula. No entanto, apesar da enorme variedade de nanomateriais desenvolvidos atéo momento, apenas os mais simples, com funções altamente especa­ficas, entraram na prática cla­nica. O principal problema no uso de nanoparta­culas terapaªuticas tem a ver com a incra­vel eficiência do sistema imunológico. Ao longo de milaªnios, a evolução aperfeia§oou a capacidade do corpo humano de eliminar entidades estranhas nanodimensionadas, de va­rus apartículas de fumaa§a.

Quando administradas em doses razoa¡veis, a maioria das nanoparta­culas artificiais são eliminadas da corrente sanguínea pelo sistema imunológico em meros minutos ou atésegundos. Isso significa que, por mais sofisticados que sejam os medicamentos, a maioria das doses não tera¡ chance de entrar em contato com o alvo, mas afetara¡ tecidos sauda¡veis, geralmente de maneira ta³xica.

Em seu artigo recente, uma equipe de pesquisadores russos liderada por Maxim Nikitin, chefe do Laborata³rio de Nanobiotecnologia do MIPT, propa´s uma tecnologia universal inovadora que prolonga significativamente a circulação sanguínea e melhora a eficiência terapaªutica de diversos nanoagentes sem a necessidade de sua modificação.

A tecnologia explora o fato de que o sistema imunológico elimina continuamente os gla³bulos vermelhos "expirados" antigos - cerca de 1% por dia em humanos - da corrente sanguínea. "Na³s levantamos a hipa³tese de que, se intensifica¡ssemos levemente esse processo natural, podera­amos enganar o sistema imunológico. Enquanto ele fica ocupado limpando os gla³bulos vermelhos, menos atenção édada a  liberação das nanoparta­culas terapaªuticas. Importante, quera­amos distrair o sistema imunológico em da maneira mais gentil, idealmente pelos mecanismos inatos do corpo, e não por substâncias artificiais ", disse Maxim Nikitin.
 
A equipe encontrou uma solução elegante, que envolveu a injeção de ratos com anticorpos específicos para células vermelhas do sangue. Essas moléculas formam a base do sistema imunológico dos mama­feros. Eles reconhecem as entidades que precisam ser removidas do corpo, neste caso os RBCs. A hipa³tese mostrou-se correta e uma pequena dose de anticorpos - 1,25 miligramas por quilograma de peso corporal - mostrou-se muito eficaz, estendendo a circulação sanguínea das nanoparta­culas dezenas de vezes. A troca foi muito moderada, com os camundongos exibindo uma queda de apenas 5% nos na­veis de gla³bulos vermelhos, o que émetade do que équalificado como anemia.

Os pesquisadores descobriram que sua abordagem, denominada citoctomada do sistema de faga³citos mononucleares, era universalmente aplica¡vel a todas as nanopartículas Ele prolongou o tempo de circulação de pequenos pontos qua¢nticos medindo apenas 8 nana´metros,partículas de 100 nana´metros de média escala e grandes do tamanho de um ma­cron, além dos nanoagentes mais avana§ados aprovados para uso em humanos, com lipossomos "furtivos" revestidos com polímeros disfara§ados sob um revestimento de polietileno glicol altamente inerte para se esconder do sistema imunológico. Ao mesmo tempo, o cito-bloqueio não prejudica a capacidade do organismo de afastar bactanãrias (microparta­culas naturais) na corrente sanguínea, tanto em pequenas doses quanto no caso de sepse.

Comparação entre a liberação de nanoparta­culas magnanãticas para o tumor de melanoma
em camundongos com o uso da tecnologia de citobloco (direita) e sem ela (centro);
um caso não tratado émostrado para referaªncia a  esquerda. O tumor écirculado com
uma linha pontilhada vermelha, e o sombreado mais escuro indica uma maior
concentração de nanoparta­culas terapaªuticas no tumor.
Crédito: Maxim Nikitin et al./Nature Biomedical Engineering

Existe uma ampla gama de aplicações de nanoparta­culas possibilitadas pela nova tecnologia. Em uma sanãrie de experimentos com ratos, os pesquisadores obtiveram uma melhoria drama¡tica na chamada entrega ativa de nanoagentes a s células.

Envolve nanoparta­culas equipadas com uma molanãcula especial para reconhecer as células alvo. Um exemplo seria usar o anticorpo contra o receptor CD4 que identifica células T. A administração de drogas a essas células seria útil no tratamento de doenças autoimunes e outras. A indução de um cytoblockade em camundongos produziu um aumento no tempo de circulação de nanoparta­culas dos usuais três a cinco minutos a mais de uma hora. Sem o cito-bloqueio, a depuração foi muito rápida e não foi possí­vel obter a ligação da canãlula-alvo, mas após o cito-bloqueio, os agentes mostraram uma eficiência de direcionamento excepcionalmente alta, compara¡vel a  alcana§ada in vitro. O experimento destaca o enorme potencial da nova tecnologia, não apenas para melhorar o desempenho de agentes nanosizados, mas também para possibilitar aqueles anteriormente completamente ineficientes in vivo.

A equipe continuou demonstrando a aplicabilidade de sua tecnologia a  terapia do ca¢ncer, com o citoca¡rdio permitindo a entrega até23 vezes mais eficiente de nanoparta­culas guiadas magneticamente ao tumor. Esta técnica de entrega usa um campo magnético para guiar, focar e reter agentes magnanãticos dentro de um tumor para reduzir a toxicidade sistemica. Essa entrega estãodispona­vel para nanoparta­culas, mas não para molanãculas. O estudo relata uma terapia eficaz de melanoma usando lipossomos carregados com magnetita e a droga quimiotera¡pica doxorrubicina, que eram completamente ineficazes sem o uso de anticorpos para os gla³bulos vermelhos. A entrega magnanãtica aprimorada foi demonstrada para cinco tipos de tumores de natureza diferente, incluindo melanoma e câncer de mama.

"Observamos uma entrega melhorada de nanoagentes com cada tipo de câncer para o qual realizamos experimentos. a‰ particularmente importante que o manãtodo funcione nas células tumorais humanas introduzidas nos ratos", disse o co-autor do estudo Ivan Zelepukin, pesquisador jaºnior do Instituto RAS. de Quí­mica Bioorga¢nica e MIPT.

Notavelmente, a nova tecnologia permitiu uma melhoria terapaªutica para um agente lipossa´mico dispona­vel comercialmente, aprovado para uso em seres humanos. Isso significa que o cito-bloqueio abre novas oportunidades terapaªuticas e, ao mesmo tempo, aprimora os tratamentos existentes.

Os autores do artigo mencionam que o desempenho aprimorado das nanoparta­culas estãointimamente relacionado ao prolongamento do tempo de circulação sanguínea . Essa correlação pode ser estabelecida usando um manãtodo altamentesensívelde quantificação departículas magnanãticas desenvolvido pela equipe. Permite detectar a cinanãtica da eliminação departículas da corrente sanguínea de maneira não invasiva - ou seja, sem retirar sangue.

"Esse manãtodo fez mais do que permitir realizar medições em tempo real do conteaºdo departículas na corrente sanguínea. Permitiu todo o estudo, porque não seria possí­vel medir um número tão grande de perfis cinanãticos de nanoparta­culas usando qualquer outro manãtodo existente um tempo razoa¡vel ", disse Petr Nikitin, co-autor do estudo e chefe do Laborata³rio de Biofota´nica do Instituto de Fa­sica Geral da RAS.

A tecnologia recanãm-desenvolvida éespecialmente promissora em termos de tradução para uso cla­nico, porque os anticorpos anti-D, que se ligam aos gla³bulos vermelhos RhD-positivos, hámuito são aprovados para o tratamento da trombocitopenia imune e a prevenção da doença por rhesus. Portanto, a avaliação da nova tecnologia em humanos pode comea§ar em um futuro pra³ximo, usando os medicamentos já aprovados.

"Nãohádaºvida de que a ação combinada das nanomedicina com os anticorpos anti-D ou anti-RBC existentes da próxima geração deve ser examinada em rigorosos testes clínicos. No entanto, nos sentimos muito otimistas sobre essa tecnologia e suas aplicações a severas doenças que requerem administração direcionada de medicamentos, incluindo câncer ", acrescentou Maxim Nikitin. "Agora que este complexo estudo de sete anos foi publicado, faremos todos os esforços para traduzi-lo em prática cla­nica. Por esse motivo, estamos buscando colaboradores e colegas ativos interessados ​​em ingressar na equipe".

Como a tecnologia de cytoblockade éuniversal em termos de nanoagentes compata­veis e não requer sua modificação, ela tem o potencial de se tornar substancialmente mais produtiva do que a PEGilação, que foi desenvolvida nos anos 70 e desde então deu origem a uma indústria multibiliona¡ria de "circulação prolongada" "medicamentos, com dezenas de medicamentos aprovados clinicamente.

Os autores acreditam que a tecnologia proposta pode abrir portas para o uso in vivo dos nanoagentes mais avana§ados, com o foco principal na funcionalidade e não nas caracteri­sticas furtivas. Novos nanomateriais biomédicos fabricados de acordo com as ideias mais progressistas da ciência dos materiais podem ser introduzidos instantaneamente na pesquisa em ciências da vida in vivo e rapidamente aperfeia§oados para uso cla­nico.

 

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