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Drogas contra o câncer podem ser entregues em gaiolas moleculares destravadas pela luz
As gaiolas moleculares criadas pelos pesquisadores Imperial podem levar a uma distribuição mais direcionada de drogas contra o câncer, causando maior eficiência e menos efeitos colaterais.
Por Hayley Dunning - 07/04/2021


Cortesia: © Imperial College London.

Muitos medicamentos, incluindo terapias contra o câncer, podem se decompor no corpo, o que reduz sua eficácia e pode significar a necessidade de mais doses. Eles também podem causar efeitos colaterais quando danificam tecidos saudáveis.

"Ao regular a atividade biológica de pequenas moléculas, podemos desenvolver terapias aprimoradas ou estudar processos celulares específicos".

Timothy Kench

Os pesquisadores estão, portanto, procurando maneiras de tornar os medicamentos mais direcionados, de modo que eles só comecem a agir quando atingirem a parte certa do corpo, como o local de um tumor cancerígeno.

Agora, pesquisadores do Departamento de Química do Imperial College London criaram um novo tipo de 'gaiola' para uma molécula com propriedades anticâncer. A liberação da molécula da gaiola pode então ser controlada por estímulos externos, como a luz. O estudo foi publicado hoje na Angewandte Chemie .

O estudante de doutorado Timothy Kench disse: “Estamos muito entusiasmados com a abordagem. Ao regular a atividade biológica de pequenas moléculas, podemos projetar terapias aprimoradas ou estudar processos celulares específicos. ”

Captura de moléculas de drogas

A nova gaiola funciona 'prendendo' as moléculas da droga dentro de um carreador não tóxico que pode transportar a droga para o local necessário antes de ser liberada. A gaiola consiste em grupos moleculares volumosos que envolvem a droga, bloqueando sua atividade biológica até que sejam destacados por meio da aplicação de um gatilho.

Para fazer a gaiola, a equipe usou um tipo específico de molécula chamada rotaxano. Os rotaxanos têm um anel molecular preso em um componente em forma de haltere, denominado eixo, que possui grupos de travamento em cada extremidade para evitar que o anel escorregue. O anel atua como um escudo molecular, bloqueando o acesso ao eixo e evitando que ele interaja com outras moléculas.

Os pesquisadores projetaram um rotaxano com um eixo que inclui uma molécula biologicamente ativa que normalmente mata as células cancerosas ao interagir com seu DNA. Enquanto o anel está presente, a molécula ativa não pode se ligar ao DNA, bloqueando sua toxicidade.

No entanto, quando exposto à luz ou a uma enzima específica, uma extremidade do eixo se quebra, liberando o anel e permitindo que a molécula ativa se ligue ao DNA nas células cancerosas.

Alvejando o câncer

A molécula ativa incorporada ao rotaxano é particularmente boa em interagir com um tipo especial de estrutura de DNA chamada G-quadruplex (G4). Devido às funções biológicas que essas estruturas de DNA desempenham nas células, elas foram propostas como potenciais alvos de drogas para o câncer, dando aos cientistas a esperança de que compostos que podem interagir com G4s possam ser usados ​​no futuro como novos medicamentos anticâncer.

"Ser capaz de administrar medicamentos no lugar certo e na hora certa é um desafio importante na química medicinal. Nossa pesquisa mostra que é possível fazer isso enjaulando moléculas ativas em rotaxanos".

Professor Ramon Vilar

Os pesquisadores primeiro testaram seu novo portador de rotaxano usando fitas de DNA extraídas das células e não encontraram nenhuma interação, confirmando que o anel do rotaxano estava bloqueando o acesso ao composto ativo.

Em seguida, eles testaram seu rotaxano em células cancerosas vivas, primeiro mostrando que o rotaxano carregado com o composto ativo não era tóxico para essas células em condições normais. Quando exposto à luz, no entanto, quase todas as células cancerosas morreram em poucas horas, demonstrando que o composto ativo poderia ser liberado dentro das células cancerosas alvo de uma maneira altamente controlada.

Rastrear o rotaxano nas células cancerosas usando microscopia confocal mostrou que antes de brilhar a luz ele permanecia nas partes externas da célula, que não contêm DNA. Depois que a luz incidiu sobre as células, no entanto, a molécula ativa liberada mudou-se para o núcleo, onde a maior parte do DNA das células é armazenada. Esses experimentos sugeriram que foi a ligação desencadeada ao DNA que causou a morte das células cancerosas.

O professor Ramon Vilar disse: “Ser capaz de administrar medicamentos no lugar certo e na hora certa é um desafio importante na química medicinal. Nossa pesquisa mostra que é possível conseguir isso enjaulando moléculas ativas em rotaxanos. ”

Química do clique

Embora a luz seja um bom gatilho em termos de quão bem sua localização e intensidade podem ser controladas, no uso prático ela seria limitada a cânceres de pele ou potencialmente aqueles que podem ser alcançados dentro do corpo com um endoscópio. Os pesquisadores, portanto, também estão testando a possibilidade de liberar o anel do rotaxano com enzimas específicas, como as encontradas em abundância apenas em células cancerosas. O Dr. Jamie Lewis disse: 

“As 'reações de clique', que foram utilizadas para preparar esses rotaxanos, são reações fáceis e modulares que unem blocos de construção, como um kit Lego molecular. Isso é ótimo porque você pode 'clicar' todos os tipos de moléculas diferentes juntas, tornando nossa abordagem muito geral e adaptável. ”


A modularidade de sua abordagem permitiria aos pesquisadores usar uma molécula anticâncer diferente ou introduzir um mecanismo alternativo de ativação. Efetivamente, os pesquisadores podem simplesmente escolher os componentes que desejam e clicá-los usando o mesmo processo.

 

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