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Drogas contra o câncer podem ser entregues em gaiolas moleculares destravadas pela luz
As gaiolas moleculares criadas pelos pesquisadores Imperial podem levar a uma distribuia§a£o mais direcionada de drogas contra o ca¢ncer, causando maior eficiência e menos efeitos colaterais.
Por
Hayley Dunning - 07/04/2021
Cortesia: © Imperial College London.
Muitos medicamentos, incluindo terapias contra o ca¢ncer, podem se decompor no corpo, o que reduz sua eficácia e pode significar a necessidade de mais doses. Eles também podem causar efeitos colaterais quando danificam tecidos sauda¡veis.
"Ao regular a atividade biológica de pequenas molanãculas, podemos desenvolver terapias aprimoradas ou estudar processos celulares específicos".
Timothy Kench
Os pesquisadores estão, portanto, procurando maneiras de tornar os medicamentos mais direcionados, de modo que eles são comecem a agir quando atingirem a parte certa do corpo, como o local de um tumor cancerageno.
Agora, pesquisadores do Departamento de Química do Imperial College London criaram um novo tipo de 'gaiola' para uma molanãcula com propriedades antica¢ncer. A liberação da molanãcula da gaiola pode então ser controlada por estamulos externos, como a luz. O estudo foi publicado hoje na Angewandte Chemie .
O estudante de doutorado Timothy Kench disse: “Estamos muito entusiasmados com a abordagem. Ao regular a atividade biológica de pequenas molanãculas, podemos projetar terapias aprimoradas ou estudar processos celulares específicos. â€
Captura de moléculas de drogas
A nova gaiola funciona 'prendendo' as moléculas da droga dentro de um carreador não ta³xico que pode transportar a droga para o local necessa¡rio antes de ser liberada. A gaiola consiste em grupos moleculares volumosos que envolvem a droga, bloqueando sua atividade biológica atéque sejam destacados por meio da aplicação de um gatilho.
Para fazer a gaiola, a equipe usou um tipo especafico de molanãcula chamada rotaxano. Os rotaxanos tem um anel molecular preso em um componente em forma de haltere, denominado eixo, que possui grupos de travamento em cada extremidade para evitar que o anel escorregue. O anel atua como um escudo molecular, bloqueando o acesso ao eixo e evitando que ele interaja com outras molanãculas.
Os pesquisadores projetaram um rotaxano com um eixo que inclui uma molanãcula biologicamente ativa que normalmente mata as células cancerosas ao interagir com seu DNA. Enquanto o anel estãopresente, a molanãcula ativa não pode se ligar ao DNA, bloqueando sua toxicidade.
No entanto, quando exposto a luz ou a uma enzima especafica, uma extremidade do eixo se quebra, liberando o anel e permitindo que a molanãcula ativa se ligue ao DNA nas células cancerosas.
Alvejando o ca¢ncer
A molanãcula ativa incorporada ao rotaxano éparticularmente boa em interagir com um tipo especial de estrutura de DNA chamada G-quadruplex (G4). Devido a s funções biológicas que essas estruturas de DNA desempenham nas células, elas foram propostas como potenciais alvos de drogas para o ca¢ncer, dando aos cientistas a esperana§a de que compostos que podem interagir com G4s possam ser usados ​​no futuro como novos medicamentos antica¢ncer.
"Ser capaz de administrar medicamentos no lugar certo e na hora certa éum desafio importante na química medicinal. Nossa pesquisa mostra que épossível fazer isso enjaulando moléculas ativas em rotaxanos".
Professor Ramon Vilar
Os pesquisadores primeiro testaram seu novo portador de rotaxano usando fitas de DNA extraadas das células e não encontraram nenhuma interação, confirmando que o anel do rotaxano estava bloqueando o acesso ao composto ativo.
Em seguida, eles testaram seu rotaxano em células cancerosas vivas, primeiro mostrando que o rotaxano carregado com o composto ativo não era ta³xico para essas células em condições normais. Quando exposto a luz, no entanto, quase todas as células cancerosas morreram em poucas horas, demonstrando que o composto ativo poderia ser liberado dentro das células cancerosas alvo de uma maneira altamente controlada.
Rastrear o rotaxano nas células cancerosas usando microscopia confocal mostrou que antes de brilhar a luz ele permanecia nas partes externas da canãlula, que não contem DNA. Depois que a luz incidiu sobre as células, no entanto, a molanãcula ativa liberada mudou-se para o núcleo, onde a maior parte do DNA das células éarmazenada. Esses experimentos sugeriram que foi a ligação desencadeada ao DNA que causou a morte das células cancerosas.
O professor Ramon Vilar disse: “Ser capaz de administrar medicamentos no lugar certo e na hora certa éum desafio importante na química medicinal. Nossa pesquisa mostra que épossível conseguir isso enjaulando moléculas ativas em rotaxanos. â€
Química do clique
Embora a luz seja um bom gatilho em termos de quanto bem sua localização e intensidade podem ser controladas, no uso prático ela seria limitada a ca¢nceres de pele ou potencialmente aqueles que podem ser alcana§ados dentro do corpo com um endosca³pio. Os pesquisadores, portanto, também estãotestando a possibilidade de liberar o anel do rotaxano com enzimas especaficas, como as encontradas em abunda¢ncia apenas em células cancerosas. O Dr. Jamie Lewis disse:Â
“As 'reações de clique', que foram utilizadas para preparar esses rotaxanos, são reações fa¡ceis e modulares que unem blocos de construção, como um kit Lego molecular. Isso éa³timo porque vocêpode 'clicar' todos os tipos de moléculas diferentes juntas, tornando nossa abordagem muito geral e adapta¡vel. â€
A modularidade de sua abordagem permitiria aos pesquisadores usar uma molanãcula anticâncer diferente ou introduzir um mecanismo alternativo de ativação. Efetivamente, os pesquisadores podem simplesmente escolher os componentes que desejam e clica¡-los usando o mesmo processo.
