A descoberta e o desenvolvimento de novos compostos de pequenas moléculas para uso terapaªutico envolvem um grande investimento de tempo, esfora§o e recursos. Dando uma nova abordagem a  sa­ntese química convencional, uma equipe de pesquisadores da Universidade Nacional de Cingapura (NUS) desenvolveu uma maneira de automatizar a produção de pequenas moléculas adequadas para uso farmacaªutico. O manãtodo pode ser potencialmente usado para moléculas que são normalmente produzidas por meio de processos manuais, reduzindo assim a ma£o de obra necessa¡ria.

A equipe de pesquisa que alcana§ou este avanço tecnola³gico foi liderada pelo Professor Assistente Wu Jie do Departamento de Quí­mica da NUS, bem como pelo Professor Associado Saif A. Khan do Departamento de Engenharia Quí­mica e Biomolecular da NUS.

Demonstrando a nova técnica do prexersatib, uma molanãcula farmacaªutica usada no tratamento do câncer , a equipe do NUS alcana§ou uma sa­ntese totalmente automatizada de seis etapas com 65 por cento de rendimento isolado em 32 horas. Além disso, sua técnica também produziu com sucesso 23 derivados de prexasertib de forma automatizada, o que significa o potencial do manãtodo para a descoberta e o design de medicamentos.

As descobertas, que foram publicadas pela primeira vez na revista Nature Chemistry em 19 de abril de 2021, podem ser aplicadas a  produção de uma ampla gama de moléculas farmacaªuticas.

Avana§os recentes na sa­ntese de fluxo conta­nuo ponta a ponta estãoexpandindo rapidamente as capacidades de sa­nteses automatizadas de compostos farmacaªuticos de moléculas pequenas em reatores de fluxo. Existem manãtodos de produção bem definidos para molanãculas, tais como panãptidos e oligonuclea³tidos, que tem unidades funcionais repetidas. No entanto, éum desafio conduzir a sa­ntese de fluxo conta­nuo em várias etapas de ingredientes farmacaªuticos ativos devido a problemas como incompatibilidades de solvente e reagente.

A nova técnica automatizada desenvolvida pela equipe de pesquisa da NUS combina duas técnicas de sa­ntese química. Estes compreendem a sa­ntese de fluxo conta­nuo, onde as reações químicas são realizadas em um processo conta­nuo, e a sa­ntese em suporte sãolido, em que as moléculas são quimicamente ligadas e crescidas em um material de suporte insolaºvel.

Sua nova técnica, chamada de fluxo de sa­ntese em fase sãolida, ou SPS-flow, permite que a molanãcula alvo seja desenvolvida em um material de suporte sãolido enquanto o reagente de reação flui atravanãs de um reator de leito fixo. Todo o processo écontrolado por automação por computador. Comparado a s técnicas automatizadas existentes, o manãtodo SPS-flow permite padraµes de reação mais amplos e sa­ntese automatizada de ponta a ponta linear mais longa de compostos farmacaªuticos.

 

Os pesquisadores testaram sua técnica na molanãcula inibidora do câncer prexasertib devido a  sua adequação em ser anexada a  resina sãolida que foi usada como material de suporte. Seus experimentos mostraram um rendimento de 65 por cento após 32 horas de execução automatizada conta­nua. Este éum aprimoramento do manãtodo existente de produção de prexasertib que éestimado em cerca de uma semana e requer um extenso processo manual de seis etapas e procedimento de purificação para produzir um rendimento de até50 por cento.

O novo manãtodo também permite modificações sintanãticas no ini­cio do processo, permitindo assim uma maior diversificação estrutural em comparação com os manãtodos tradicionais que permitem apenas a diversificação de esta¡gio final da estrutura central comum de uma molanãcula. Usando um arquivo de receita química baseado em computador, a equipe produziu com sucesso 23 moléculas derivadas de prexasertib. Os derivados produzidos são moléculas com partes da estrutura molecular ligeiramente diferentes da molanãcula original.

"A capacidade de obter facilmente esses derivados écrucial durante o processo de descoberta e design de drogas, pois a compreensão da relação entre as estruturas das moléculas e suas atividades desempenha um papel importante para a seleção de candidatos clínicos promissores", explicou Assoc Prof Khan.

A equipe da NUS planeja mostrar ainda mais a versatilidade de sua técnica de fluxo SPS, conduzindo mais pesquisas incorporando as moléculas farmacaªuticas mais vendidas .

"Nossa nova técnica apresenta uma plataforma simples e compacta para a sa­ntese automatizada sob demanda de uma molanãcula de medicamento e seus derivados. Estimamos que 73 por cento dos 200 medicamentos de molanãcula pequena mais vendidos poderiam ser produzidos usando esta técnica", disse Asst Prof Wu .

Estudos futuros feitos pela equipe tera£o como objetivo o desenvolvimento de um sistema totalmente automatizado e porta¡til para a produção de ingredientes farmacaªuticos ativos em maior escala, adequado para a fabricação. O sistema aplicara¡ a técnica recanãm-desenvolvida na otimização de leads para acelerar o processo de descoberta de medicamentos .