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As maravilhas das medusas
Como esses animais antigos estão ajudando a desvendar os segredos do corpo e do planeta.
Por Lori Dajose - 09/05/2022


Da esquerda para a direita: John Dabiri, Lea Goentoro e David Anderson. Imagem: Caltech

O Chen Neuroscience Research Building da Caltech é um labirinto de imaculados corredores brancos e pisos de ladrilhos brancos, longas bancadas de laboratório e máquinas zumbindo em cada esquina. Bem no fundo desses corredores, se você puder encontrá-la, há uma porta de madeira marcada não com uma placa, mas sim com uma água-viva recheada feita de feltro e fitas. Deslizando para trás esta porta revela uma sala escura alinhada com cubas idênticas de água borbulhando suavemente, cada uma iluminada por uma fileira de luzes fracas. Olhe de perto, ou você pode perdê-los: círculos translúcidos fantasmagóricos, menores que uma unha do dedo mindinho, desaparecendo e reaparecendo à medida que flutuam no líquido.

Mais velhas que os dinossauros, mais velhas até que os anéis que circundam Saturno, as águas-vivas nadam nos oceanos da Terra há 550 milhões de anos, sobrevivendo a mudanças ambientais drásticas relativamente ilesas. Na última década, os pesquisadores do Caltech David Anderson, John Dabiri (MS '03, PhD '05) e Lea Goentoro começaram a explorar as poderosas habilidades desses animais primitivos para responder a perguntas sobre nosso planeta em mudança e as propriedades comuns subjacentes à vida em si. No processo, as criaturas translúcidas abriram novas janelas para nossa compreensão da neurociência, do oceano profundo e da regeneração biológica.

“Não há muitos laboratórios no país que tenham água-viva”, observa Dabiri, engenheiro aeronáutico e mecânico. “É por isso que é emocionante que agora tenhamos três laboratórios na Caltech trabalhando neles.”

Lendo mentes

A água-viva de feltro marca a entrada do laboratório de Anderson, neurocientista e diretor do Instituto de Neurociências Tianqiao e Chrissy Chen do Caltech. Nos últimos quatro anos, ele e o estudioso de pós-doutorado Brady Weissbourd trabalharam para desenvolver uma caixa de ferramentas de métodos genéticos que eles usam para mexer nas células cerebrais da água-viva microscópica Clytia hemisphaerica para estudar a neurociência do comportamento.

Brady Weissbourd, estudioso de pós-doutorado no
laboratório Anderson, examina lotes de Clytia
hemisphaerica geneticamente 
modificados . Imagem: Lori Dajose

As medusas talvez sejam um animal contra-intuitivo com o qual estudar neurociência, porque os animais não têm realmente um cérebro como o conhecemos. Em vez de estar centralizado em uma parte do corpo, o cérebro da água-viva, composto por aproximadamente 10.000 neurônios, é difundido por todo o corpo do animal como uma rede. O laboratório Anderson, que se concentra na neurobiologia da emoção, decidiu desenvolver um modelo de água-viva para estudar como o comportamento é coordenado na ausência de um cérebro centralizado.

“Esses tipos de biologia extrema são úteis para entender a vida como a conhecemos”, diz Weissbourd.

Mais de 580 milhões de anos atrás, enquanto a Terra estava derretendo devido à extensa glaciação, sistemas nervosos primitivos começaram a aparecer em animais. Foi então que aconteceu uma espécie de cisma da evolução: de um lado, o sistema nervoso descentralizado de cnidários como anêmonas do mar, corais e águas-vivas, e de outro, essencialmente todo o resto, com poucas exceções.

A falta de um cérebro centralizado complexo, no entanto, não pareceu atrapalhar evolutivamente as águas-vivas. Seus cérebros incomuns têm uma miríade de habilidades diferentes das nossas; por exemplo, seu controle descentralizado do comportamento permite que uma boca de água-viva removida cirurgicamente continue “comendo” de forma autônoma sem o resto do corpo.

“Ao estudar essas criaturas estranhas que se ramificaram evolutivamente há muito tempo, podemos aprender sobre como eram os primeiros neurônios ou as primeiras redes neurais”, diz Weissbourd.

Para obter esses insights, a equipe de Anderson modificou geneticamente a C. hemisphaerica para que seus neurônios acendessem com uma proteína fluorescente ao disparar. A ideia por trás disso era permitir que os pesquisadores observassem a atividade neural das águas-vivas sob um microscópio em tempo real, enquanto os animais nadavam e se comportavam normalmente. Embora esse tipo de modificação tenha sido feito em outros animais de laboratório, como camundongos e moscas-das-frutas, desenvolver um novo animal chamado transgênico não foi fácil. O principal desafio para a equipe foi determinar como inserir novo material genético que codifica a proteína fluorescente no genoma da água-viva e vinculá-lo aos processos que fazem os neurônios dispararem.

“Havia muita incerteza no início”, diz Weissbourd. “Estávamos tentando muitos métodos diferentes. David [Anderson] e eu conversávamos sobre: ​​'Por quanto tempo vamos tentar obter uma água-viva transgênica antes de pararmos de tentar?'”

Depois de quase quatro anos, funcionou. Usando essa nova ferramenta, o laboratório primeiro procurou decifrar o código neural subjacente à forma como Clytia come. Quando uma geleia prende uma artêmia em um de seus tentáculos, ela dobra o corpo para trazer o tentáculo até a boca em seu centro. Ao examinar as reações em cadeia da atividade neural à medida que os animais comiam, a equipe identificou certos neurônios responsáveis ​​por essa dobra interna do corpo.

Além disso, os pesquisadores encontraram um notável grau de organização na rede de neurônios de água-viva, que originalmente parecia difusa e desestruturada, e só se tornou visível com seu sistema fluorescente; como se vê, os neurônios de Clytia estão dispostos, surpreendentemente, em cunhas radiais, como fatias de uma pizza.

“Estudar como os circuitos neurais controlam o comportamento das águas-vivas deve nos dar informações sobre quais aspectos da função cerebral humana podem ser rastreados até os primeiros estágios da evolução neural e quais aspectos são invenções mais recentes”, diz Anderson. “Além disso, entender como seu comportamento e reprodução são controlados nos ajudará a aprender a conviver, controlar e conservar as águas-vivas.”

Exploradores submarinos

Enquanto Anderson continua a descobrir os segredos da mente das águas-vivas, Dabiri e seus colegas esperam aproveitar as habilidades dos animais em seu habitat natural para ajudar os pesquisadores a explorar o oceano profundo e melhorar nossa compreensão das mudanças climáticas.

O oceano compreende 99% do volume habitável da Terra e abriga pelo menos 2 milhões de espécies marinhas. Como o oceano profundo é opaco à maior parte do espectro eletromagnético, é, de certa forma, invisível. Mas os processos no oceano profundo são críticos para a sobrevivência humana neste planeta; por exemplo, o oceano funciona como um reservatório para sequestrar carbono e evitar que ele seja liberado na atmosfera e aqueça o planeta. No entanto, a compreensão humana desses processos tem sido limitada por nossa capacidade de acessar as profundezas do oceano. A maioria dos dados disponíveis são, portanto, tendenciosos para uma fina faixa de sua superfície.

“Sabemos mais sobre a superfície de Marte e Vênus do que sobre o oceano profundo”, diz Dabiri. “Se eu pudesse escolher entre me vestir e ir para Marte ou ir para o fundo do oceano, é claro que eu escolheria o oceano.”

No entanto, Dabiri espera que os humanos não tenham que desenvolver trajes complexos do oceano profundo para realizar esse feito. Em vez disso, ele planeja usar águas-vivas, que são exploradores naturais nesses ambientes.

A espécie de água-viva Aurelia aurita foi descoberta nas profundezas da Fossa das Marianas, quase 11 quilômetros abaixo da superfície. O laboratório Dabiri está atualmente desenvolvendo dispositivos minúsculos e leves que podem ser anexados a essas águas-vivas, como um arreio em um cavalo, e que podem orientar os animais ao redor do oceano ao mesmo tempo em que fazem medições de parâmetros oceânicos, como níveis de oxigênio e temperatura. Ser capaz de medir esses parâmetros seria importante para criar modelos e previsões mais precisos de mudanças climáticas.

A equipe já mostrou que os dispositivos podem ser acoplados aos animais e induzi-los a nadar mais rápido e com mais eficiência, sem danos ou estresse nas geleias. O próximo passo é programar os dispositivos com algoritmos de inteligência artificial que permitirão que os aparelhos de pequena escala conduzam autonomamente a água-viva através de fortes correntes oceânicas para locais desejados. Em última análise, Dabiri prevê ser capaz de enviar milhões dessas geleias aprimoradas pela tecnologia para o oceano. “Acho poético que as águas-vivas possam nos ajudar a entender as mudanças climáticas, já que nosso sucesso no esforço acabará ajudando a proteger seus habitats naturais”, diz Dabiri.

As profundezas que Aurelia irá explorar são ecoadas pelo cenário do laboratório subterrâneo de Dabiri, que fica dois andares abaixo da superfície do campus da Caltech. Lá, Aurelia suavemente à deriva vive em um aquário com fundo arredondado, o que evita que elas fiquem presas em um canto. O laboratório também abriga um enorme tanque de 4.300 galões com o qual os pesquisadores podem medir o desempenho da água-viva biônica; atrás do tanque, um mural de geleias futuristas é fotografado através da distorção da água. Para pesquisas em escala ainda maior, um tanque de dois andares, com cerca de 5.000 galões, está a apenas algumas portas de distância nos corredores subterrâneos.

Durma com as medusas

Goentoro, uma bióloga, conheceu Dabiri quando ela ingressou no corpo docente da Caltech em 2011. Originalmente, sua pesquisa se concentrava em como as células enviam mensagens umas às outras por meio de proteínas e outras moléculas. Mas esses projetos estavam levando meses para serem montados e, nesse meio tempo, em conversas casuais no Red Door Cafe do Caltech, Goentoro ficou intrigado com os estudos de água-viva de Dabiri. Então ela criou um projeto paralelo para um de seus alunos de pós-graduação estudar a chamada água-viva da lua, Aurelia aurita.

“Lea tem tantas ideias criativas e ela é uma pessoa criativa por natureza”, diz Dabiri. “Durante muito tempo, preguei o evangelho de que há muito sobre as águas-vivas que não sabemos, principalmente do ponto de vista da engenharia. E agora, ela se deparou com essas descobertas biológicas realmente interessantes.”

Goentoro não imaginava que, em cinco anos, esse projeto paralelo reformularia todo o foco de sua pesquisa, que busca entender como os sistemas biológicos são construídos e como funcionam. Um grande avanço relacionado às águas-vivas ocorreu em 2017: em um estudo liderado pelos então estudantes de pós-graduação Ravi Nath (PhD '18), Claire Bedbrook (PhD '18) e Michael Abrams (PhD '18), a equipe ganhou as manchetes por descobrir o aparentemente simples fato de que a água-viva Cassiopea dorme, assim como os humanos. O laboratório de Goentoro fez parceria na pesquisa com colegas pesquisadores do Caltech Paul Sternberg, o professor de biologia Bren, e Viviana Gradinaru (BS '05), professora de neurociência e engenharia biológica, em cujos laboratórios Nath e Bedbrook trabalharam.

Cassiopea é um gênero de água-viva que passa a maior parte de sua vida sentada de cabeça para baixo no fundo do oceano, pulsando a cada poucos segundos. A equipe mostrou que Cassiopea exibe pulsação reduzida à noite e leva mais tempo para despertar nesse período de atividade diminuída. A equipe também impediu que os animais entrassem nesse estado quiescente pulsando água nas geleias durante a noite e viu que eles eram mais propensos a cair no estado quiescente durante o dia. Essas descobertas forneceram as evidências necessárias para provar que os animais realmente dormem.

“Pode não ser surpreendente que as águas-vivas durmam; afinal, organismos simples como vermes e moscas da fruta também dormem”, diz Goentoro. “Mas nossa descoberta de que Cassiopea também entra em um estado de sono regular, assim como nós, agora torna a água-viva o animal mais evolutivamente antigo conhecido por dormir. Descobrir coisas que são comuns a toda a vida faz você ver o mundo e a si mesmo de uma maneira profundamente diferente. Olho ao meu redor: os pássaros, os besouros, as árvores, estamos todos profundamente conectados. A colaboração entre os três laboratórios realmente tornou isso possível.”

Regeneração de persuasão

O estudo do sono foi um grande ponto de virada para a pesquisa de Goentoro, mas o pivô definitivo ocorreu com o estudo da Aurelia ephyra, a fase infantil das geleias estudadas pelo laboratório de Dabiri.

Embora a Aurelia madura possa crescer até o tamanho de um prato de jantar, sua éfira tem apenas 5 milímetros de diâmetro. Seus oito minúsculos braços simétricos pulsam em rápida sincronização como um olho piscando ou um coração batendo enquanto nadam na água. Quando eles não estão nadando ativamente, você pode facilmente confundi-los com pedaços de detritos ou algas.

Em 2015, Abrams, o estudante de pós-graduação que trabalhou no papel do sono, estava estudando como a éfira se repara depois de perder um ou mais de seus oito braços, da mesma forma que a pele humana se repara após um corte. A equipe descobriu que nos primeiros dois dias após a lesão, uma Aurelia ephyra reorganizaria seus braços existentes para serem simétricos e uniformemente espaçados ao redor do corpo em forma de disco do animal. Essa assim chamada simetrização ocorreu independentemente de o animal ter apenas dois membros restantes ou até sete; em última análise, o processo foi observado em três espécies adicionais de éfiras de água-viva.

Abrams e o coautor Ty Basinger também observaram outro fenômeno enquanto estudavam a simetrização: em alguns casos raros, a água-viva começava a regenerar um braço perdido. Embora alguns animais, incluindo certas espécies de águas-vivas, sejam conhecidos por terem a capacidade de regenerar partes do corpo danificadas, isso nunca havia sido demonstrado em Aurelia. Essa descoberta deu à equipe a oportunidade de procurar maneiras de aprimorar essas habilidades de regeneração inexploradas. Nos cinco anos seguintes, a equipe examinou várias moléculas e condições que podem induzir a regeneração do braço em Aurelia. Eles descobriram que bastava o hormônio insulina e o aminoácido leucina.

“São moléculas simples que estão promovendo a regeneração”, diz Goentoro. “Isso foi surpreendente porque, se a regeneração pudesse ser induzida, esperávamos encontrar moléculas sinalizadoras e fatores de transcrição que padronizassem os tecidos. A insulina e os aminoácidos são tipicamente associados ao metabolismo, como nosso corpo processa os alimentos em energia. Nosso trabalho sugere que a modulação do metabolismo pode ser o que é preciso para desbloquear a regeneração.”

“ Sabemos mais sobre a superfície de Marte e Vênus do que sobre o oceano profundo. ”

— JOÃO DABIRI

Os pesquisadores decidiram ver se essas mesmas condições simples poderiam induzir a regeneração em dois outros animais de laboratório não conhecidos por se regenerar: especificamente, a mosca da fruta Drosophila melanogaster e o camundongo de laboratório. Embora a Drosophila nunca tenha demonstrado regenerar os membros, a equipe descobriu que o aumento dos níveis de insulina e leucina na comida das moscas levou a algum grau de rebrota em 49% das moscas. Em camundongos, 10% foram capazes de regenerar pelo menos parte de um dedo amputado quando suas dietas foram suplementadas com leucina e açúcar.

O trabalho sugere que existe uma capacidade latente e inexplorada de se regenerar após uma lesão que é compartilhada por animais tão primitivos quanto as águas-vivas e tão complexos quanto os camundongos.

“Algumas pessoas pensam há algum tempo que todos os animais têm uma capacidade latente de regeneração”, explica Goentoro. “As maiores surpresas são o quão simples é a chave que pode desbloquear essa capacidade e que a mesma chave funciona em todos os animais. Apenas um aminoácido comum e açúcar podem persuadir essas estruturas complexas a crescer novamente. A simplicidade aproxima a esperança de que algum dia possamos persuadir partes do corpo a crescer novamente em humanos.”

A regeneração, diz Goentoro, será o foco de seu laboratório daqui para frente, enquanto ela e sua equipe procuram aprender mais sobre as vias moleculares que são desencadeadas durante a regeneração e as condições dietéticas simples que podem desencadeá-las.

“Eu não tinha ideia de que as coisas seguiriam esse caminho”, observa ela. “É isso que eu amo no Caltech. Eu me inspiro na pesquisa fora da caixa que meus colegas estão fazendo.”

 

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