O Chen Neuroscience Research Building da Caltech éum labirinto de imaculados corredores brancos e pisos de ladrilhos brancos, longas bancadas de laboratório e ma¡quinas zumbindo em cada esquina. Bem no fundo desses corredores, se vocêpuder encontra¡-la, háuma porta de madeira marcada não com uma placa, mas sim com uma a¡gua-viva recheada feita de feltro e fitas. Deslizando para trás esta porta revela uma sala escura alinhada com cubas idaªnticas de águaborbulhando suavemente, cada uma iluminada por uma fileira de luzes fracas. Olhe de perto, ou vocêpode perdaª-los: ca­rculos translaºcidos fantasmaga³ricos, menores que uma unha do dedo mindinho, desaparecendo e reaparecendo a  medida que flutuam no la­quido.

Mais velhas que os dinossauros, mais velhas atéque os ananãis que circundam Saturno, as a¡guas-vivas nadam nos oceanos da Terra há550 milhões de anos, sobrevivendo amudanças ambientais dra¡sticas relativamente ilesas. Na última década, os pesquisadores do Caltech David Anderson, John Dabiri (MS '03, PhD '05) e Lea Goentoro começam a explorar as poderosas habilidades desses animais primitivos para responder a perguntas sobre nosso planeta em mudança e as propriedades comuns subjacentes a  vida em si. No processo, as criaturas translaºcidas abriram novas janelas para nossa compreensão da neurociaªncia, do oceano profundo e da regeneração biológica.

“Nãohámuitos laboratórios nopaís que tenham a¡gua-viva”, observa Dabiri, engenheiro aerona¡utico e meca¢nico. “a‰ por isso que éemocionante que agora tenhamos três laboratórios na Caltech trabalhando neles.”

A a¡gua-viva de feltro marca a entrada do laboratório de Anderson, neurocientista e diretor do Instituto de Neurociências Tianqiao e Chrissy Chen do Caltech. Nos últimos quatro anos, ele e o estudioso de pa³s-doutorado Brady Weissbourd trabalharam para desenvolver uma caixa de ferramentas de manãtodos genanãticos que eles usam para mexer nas células cerebrais da a¡gua-viva microsca³pica Clytia hemisphaerica para estudar a Neurociênciado comportamento.

As medusas talvez sejam um animal contra-intuitivo com o qual estudar neurociaªncia, porque os animais não tem realmente um cérebro como o conhecemos. Em vez de estar centralizado em uma parte do corpo, o cérebro da a¡gua-viva, composto por aproximadamente 10.000 neura´nios, édifundido por todo o corpo do animal como uma rede. O laboratório Anderson, que se concentra na neurobiologia da emoção, decidiu desenvolver um modelo de a¡gua-viva para estudar como o comportamento écoordenado na ausaªncia de um cérebro centralizado.

“Esses tipos de biologia extrema são aºteis para entender a vida como a conhecemos”, diz Weissbourd.

Mais de 580 milhões de anos atrás, enquanto a Terra estava derretendo devido a  extensa glaciação, sistemas nervosos primitivos começam a aparecer em animais. Foi então que aconteceu uma espanãcie de cisma da evolução: de um lado, o sistema nervoso descentralizado de cnida¡rios como anaªmonas do mar, corais e a¡guas-vivas, e de outro, essencialmente todo o resto, com poucas exceções.

A falta de um cérebro centralizado complexo, no entanto, não pareceu atrapalhar evolutivamente as a¡guas-vivas. Seus cérebros incomuns tem uma mira­ade de habilidades diferentes das nossas; por exemplo, seu controle descentralizado do comportamento permite que uma boca de a¡gua-viva removida cirurgicamente continue “comendo” de forma auta´noma sem o resto do corpo.

“Ao estudar essas criaturas estranhas que se ramificaram evolutivamente hámuito tempo, podemos aprender sobre como eram os primeiros neura´nios ou as primeiras redes neurais”, diz Weissbourd.

Para obter esses insights, a equipe de Anderson modificou geneticamente a C. hemisphaerica para que seus neura´nios acendessem com uma protea­na fluorescente ao disparar. A ideia por trás disso era permitir que os pesquisadores observassem a atividade neural das a¡guas-vivas sob um microsca³pio em tempo real, enquanto os animais nadavam e se comportavam normalmente. Embora esse tipo de modificação tenha sido feito em outros animais de laboratório, como camundongos e moscas-das-frutas, desenvolver um novo animal chamado transgaªnico não foi fa¡cil. O principal desafio para a equipe foi determinar como inserir novo material genanãtico que codifica a protea­na fluorescente no genoma da a¡gua-viva e vincula¡-lo aos processos que fazem os neura´nios dispararem.

“Havia muita incerteza no ina­cio”, diz Weissbourd. “Esta¡vamos tentando muitos manãtodos diferentes. David [Anderson] e eu conversa¡vamos sobre: ​​'Por quanto tempo vamos tentar obter uma a¡gua-viva transgaªnica antes de pararmos de tentar?'”

Depois de quase quatro anos, funcionou. Usando essa nova ferramenta, o laboratório primeiro procurou decifrar o ca³digo neural subjacente a  forma como Clytia come. Quando uma geleia prende uma artemia em um de seus tenta¡culos, ela dobra o corpo para trazer o tenta¡culo atéa boca em seu centro. Ao examinar as reações em cadeia da atividade neural a  medida que os animais comiam, a equipe identificou certos neura´nios responsa¡veis ​​por essa dobra interna do corpo.

Além disso, os pesquisadores encontraram um nota¡vel grau de organização na rede de neura´nios de a¡gua-viva, que originalmente parecia difusa e desestruturada, e são se tornou visível com seu sistema fluorescente; como se vaª, os neura´nios de Clytia estãodispostos, surpreendentemente, em cunhas radiais, como fatias de uma pizza.

“Estudar como os circuitos neurais controlam o comportamento das a¡guas-vivas deve nos dar informações sobre quais aspectos da função cerebral humana podem ser rastreados atéos primeiros esta¡gios da evolução neural e quais aspectos são invenções mais recentes”, diz Anderson. “Além disso, entender como seu comportamento e reprodução são controlados nos ajudara¡ a aprender a conviver, controlar e conservar as a¡guas-vivas.”

Enquanto Anderson continua a descobrir os segredos da mente das a¡guas-vivas, Dabiri e seus colegas esperam aproveitar as habilidades dos animais em seu habitat natural para ajudar os pesquisadores a explorar o oceano profundo e melhorar nossa compreensão dasmudanças climáticas.

O oceano compreende 99% do volume habita¡vel da Terra e abriga pelo menos 2 milhões de espanãcies marinhas. Como o oceano profundo éopaco a  maior parte do espectro eletromagnanãtico, anã, de certa forma, invisível. Mas os processos no oceano profundo são cra­ticos para a sobrevivaªncia humana neste planeta; por exemplo, o oceano funciona como um reservata³rio para sequestrar carbono e evitar que ele seja liberado na atmosfera e aquea§a o planeta. No entanto, a compreensão humana desses processos tem sido limitada por nossa capacidade de acessar as profundezas do oceano. A maioria dos dados disponí­veis são, portanto, tendenciosos para uma fina faixa de suasuperfÍcie.

“Sabemos mais sobre asuperfÍcie de Marte e Vaªnus do que sobre o oceano profundo”, diz Dabiri. “Se eu pudesse escolher entre me vestir e ir para Marte ou ir para o fundo do oceano, éclaro que eu escolheria o oceano.”

No entanto, Dabiri espera que os humanos não tenham que desenvolver trajes complexos do oceano profundo para realizar esse feito. Em vez disso, ele planeja usar a¡guas-vivas, que são exploradores naturais nesses ambientes.

A espanãcie de a¡gua-viva Aurelia aurita foi descoberta nas profundezas da Fossa das Marianas, quase 11 quila´metros abaixo dasuperfÍcie. O laboratório Dabiri estãoatualmente desenvolvendo dispositivos minaºsculos e leves que podem ser anexados a essas a¡guas-vivas, como um arreio em um cavalo, e que podem orientar os animais ao redor do oceano ao mesmo tempo em que fazem medições de parametros oceânicos, como na­veis de oxigaªnio e temperatura. Ser capaz de medir esses parametros seria importante para criar modelos e previsaµes mais precisos demudanças climáticas.

A equipe já mostrou que os dispositivos podem ser acoplados aos animais e induzi-los a nadar mais rápido e com mais eficiência, sem danos ou estresse nas geleias. O pra³ximo passo éprogramar os dispositivos com algoritmos de inteligaªncia artificial que permitira£o que os aparelhos de pequena escala conduzam autonomamente a a¡gua-viva atravanãs de fortes correntes oceânicas: para locais desejados. Em última análise, Dabiri prevaª ser capaz de enviar milhões dessas geleias aprimoradas pela tecnologia para o oceano. “Acho poanãtico que as a¡guas-vivas possam nos ajudar a entender asmudanças climáticas, já que nosso sucesso no esfora§o acabara¡ ajudando a proteger seus habitats naturais”, diz Dabiri.

As profundezas que Aurelia ira¡ explorar são ecoadas pelo cena¡rio do laboratório subterra¢neo de Dabiri, que fica dois andares abaixo dasuperfÍcie do campus da Caltech. La¡, Aurelia suavemente a  deriva vive em um aqua¡rio com fundo arredondado, o que evita que elas fiquem presas em um canto. O laboratório também abriga um enorme tanque de 4.300 galaµes com o qual os pesquisadores podem medir o desempenho da a¡gua-viva bia´nica; atrás do tanque, um mural de geleias futuristas éfotografado atravanãs da distorção da a¡gua. Para pesquisas em escala ainda maior, um tanque de dois andares, com cerca de 5.000 galaµes, estãoa apenas algumas portas de distância nos corredores subterra¢neos.

Goentoro, uma bia³loga, conheceu Dabiri quando ela ingressou no corpo docente da Caltech em 2011. Originalmente, sua pesquisa se concentrava em como as células enviam mensagens umas a s outras por meio de protea­nas e outras molanãculas. Mas esses projetos estavam levando meses para serem montados e, nesse meio tempo, em conversas casuais no Red Door Cafe do Caltech, Goentoro ficou intrigado com os estudos de a¡gua-viva de Dabiri. Então ela criou um projeto paralelo para um de seus alunos de pós-graduação estudar a chamada a¡gua-viva da lua, Aurelia aurita.

“Lea tem tantas ideias criativas e ela éuma pessoa criativa por natureza”, diz Dabiri. “Durante muito tempo, preguei o evangelho de que hámuito sobre as a¡guas-vivas que não sabemos, principalmente do ponto de vista da engenharia. E agora, ela se deparou com essas descobertas biológicas realmente interessantes.”

Goentoro não imaginava que, em cinco anos, esse projeto paralelo reformularia todo o foco de sua pesquisa, que busca entender como os sistemas biola³gicos são construa­dos e como funcionam. Um grande avanço relacionado a s a¡guas-vivas ocorreu em 2017: em um estudo liderado pelos então estudantes de pós-graduação Ravi Nath (PhD '18), Claire Bedbrook (PhD '18) e Michael Abrams (PhD '18), a equipe ganhou as manchetes por descobrir o aparentemente simples fato de que a a¡gua-viva Cassiopea dorme, assim como os humanos. O laboratório de Goentoro fez parceria na pesquisa com colegas pesquisadores do Caltech Paul Sternberg, o professor de biologia Bren, e Viviana Gradinaru (BS '05), professora de Neurociênciae engenharia biológica, em cujos laboratórios Nath e Bedbrook trabalharam.

Cassiopea éum gaªnero de a¡gua-viva que passa a maior parte de sua vida sentada de cabea§a para baixo no fundo do oceano, pulsando a cada poucos segundos. A equipe mostrou que Cassiopea exibe pulsação reduzida a  noite e leva mais tempo para despertar nesse período de atividade diminua­da. A equipe também impediu que os animais entrassem nesse estado quiescente pulsando águanas geleias durante a noite e viu que eles eram mais propensos a cair no estado quiescente durante o dia. Essas descobertas forneceram as evidaªncias necessa¡rias para provar que os animais realmente dormem.

“Pode não ser surpreendente que as a¡guas-vivas durmam; afinal, organismos simples como vermes e moscas da fruta também dormem”, diz Goentoro. “Mas nossa descoberta de que Cassiopea também entra em um estado de sono regular, assim como nós, agora torna a a¡gua-viva o animal mais evolutivamente antigo conhecido por dormir. Descobrir coisas que são comuns a toda a vida faz vocêver o mundo e a si mesmo de uma maneira profundamente diferente. Olho ao meu redor: os pa¡ssaros, os besouros, as a¡rvores, estamos todos profundamente conectados. A colaboração entre os três laboratórios realmente tornou isso possí­vel.”

O estudo do sono foi um grande ponto de virada para a pesquisa de Goentoro, mas o piva´ definitivo ocorreu com o estudo da Aurelia ephyra, a fase infantil das geleias estudadas pelo laboratório de Dabiri.

Embora a Aurelia madura possa crescer atéo tamanho de um prato de jantar, sua anãfira tem apenas 5 mila­metros de dia¢metro. Seus oito minaºsculos braa§os simanãtricos pulsam em rápida sincronização como um olho piscando ou um coração batendo enquanto nadam na a¡gua. Quando eles não estãonadando ativamente, vocêpode facilmente confundi-los com pedaço s de detritos ou algas.

Em 2015, Abrams, o estudante de pós-graduação que trabalhou no papel do sono, estava estudando como a anãfira se repara depois de perder um ou mais de seus oito braa§os, da mesma forma que a pele humana se repara após um corte. A equipe descobriu que nos primeiros dois dias após a lesão, uma Aurelia ephyra reorganizaria seus braa§os existentes para serem simanãtricos e uniformemente espaa§ados ao redor do corpo em forma de disco do animal. Essa assim chamada simetrização ocorreu independentemente de o animal ter apenas dois membros restantes ou atésete; em última análise, o processo foi observado em três espanãcies adicionais de anãfiras de a¡gua-viva.

Abrams e o coautor Ty Basinger também observaram outro fena´meno enquanto estudavam a simetrização: em alguns casos raros, a a¡gua-viva comea§ava a regenerar um braa§o perdido. Embora alguns animais, incluindo certas espanãcies de a¡guas-vivas, sejam conhecidos por terem a capacidade de regenerar partes do corpo danificadas, isso nunca havia sido demonstrado em Aurelia. Essa descoberta deu a  equipe a oportunidade de procurar maneiras de aprimorar essas habilidades de regeneração inexploradas. Nos cinco anos seguintes, a equipe examinou várias moléculas e condições que podem induzir a regeneração do braa§o em Aurelia. Eles descobriram que bastava o horma´nio insulina e o aminoa¡cido leucina.

“Sa£o moléculas simples que estãopromovendo a regeneração”, diz Goentoro. “Isso foi surpreendente porque, se a regeneração pudesse ser induzida, espera¡vamos encontrar moléculas sinalizadoras e fatores de transcrição que padronizassem os tecidos. A insulina e os aminoa¡cidos são tipicamente associados ao metabolismo, como nosso corpo processa os alimentos em energia. Nosso trabalho sugere que a modulação do metabolismo pode ser o que épreciso para desbloquear a regeneração.”

Os pesquisadores decidiram ver se essas mesmas condições simples poderiam induzir a regeneração em dois outros animais de laboratório não conhecidos por se regenerar: especificamente, a mosca da fruta Drosophila melanogaster e o camundongo de laboratório. Embora a Drosophila nunca tenha demonstrado regenerar os membros, a equipe descobriu que o aumento dos na­veis de insulina e leucina na comida das moscas levou a algum grau de rebrota em 49% das moscas. Em camundongos, 10% foram capazes de regenerar pelo menos parte de um dedo amputado quando suas dietas foram suplementadas com leucina e açúcar.

O trabalho sugere que existe uma capacidade latente e inexplorada de se regenerar após uma lesão que écompartilhada por animais tão primitivos quanto as a¡guas-vivas e tão complexos quanto os camundongos.

“Algumas pessoas pensam hálgum tempo que todos os animais tem uma capacidade latente de regeneração”, explica Goentoro. “As maiores surpresas são o quanto simples éa chave que pode desbloquear essa capacidade e que a mesma chave funciona em todos os animais. Apenas um aminoa¡cido comum e açúcar podem persuadir essas estruturas complexas a crescer novamente. A simplicidade aproxima a esperana§a de que algum dia possamos persuadir partes do corpo a crescer novamente em humanos.”

A regeneração, diz Goentoro, seráo foco de seu laboratório daqui para frente, enquanto ela e sua equipe procuram aprender mais sobre as vias moleculares que são desencadeadas durante a regeneração e as condições dietanãticas simples que podem desencadea¡-las.

“Eu não tinha ideia de que as coisas seguiriam esse caminho”, observa ela. “a‰ isso que eu amo no Caltech. Eu me inspiro na pesquisa fora da caixa que meus colegas estãofazendo.”