A casca da a¡rvore Galbulimima belgraveana, encontrada apenas em florestas tropicais remotas de Papua Nova Guinée norte da Austra¡lia, tem sido usada hámuito tempo pelos povos inda­genas para cura e cerima´nia. Um cha¡ feito da casca não apenas induz um estado de sonho, mas também alivia a dor e a febre. Para investigar esses efeitos, os pesquisadores isolaram mais de 40 produtos químicos exclusivos da casca da a¡rvore, mas lutaram para reproduzir os compostos em laboratório ou estudar sua biologia.

Agora, os cientistas da Scripps Research desenvolveram um manãtodo para sintetizar um desses produtos químicos conhecidos como GB18. Sua abordagem, descrita online na revista Nature em 12 de maio de 2022, inclui um novo tipo de reação que pode ser útil na sa­ntese de outros produtos qua­micos. Tambanãm permitiu que produzissem GB18 suficiente para estudar seus efeitos nas células cerebrais humanas e descobrir que o produto qua­mico se liga aos receptores opioides osas mesmas moléculas visadas por muitos analganãsicos. Enquanto os analganãsicos opioides ativam esses receptores, no entanto, o GB18 os desativa osuma função que alguns pesquisadores supaµem que poderia ser útil no tratamento da depressão e da ansiedade.

"Isso mostra que a medicina ocidental não dominou o mercado de novas terapaªuticas; existem medicamentos tradicionais ainda esperando para serem estudados", diz o autor saªnior Ryan Shenvi, Ph.D., professor de química na Scripps Research. "Nossa esperana§a éque possamos transformar o GB18 em um remanãdio útil."

Na década de 1950, a Galbulimima belgraveana chamou a atenção de pesquisadores australianos, que começam a isolar e estudar seus produtos qua­micos, chamados de alcaloides GB. Alguns alcaloides GB foram encontrados para diminuir o espasmo do maºsculo liso. Alguns aumentaram a frequência carda­aca, enquanto outros a diminua­ram. Um outlier estrutural, GB18, afetou o comportamento do camundongo e parecia ser psicotra³pico. Mas sem a capacidade de recriar os compostos em laboratório, era difa­cil continuar a buscar seu potencial valor terapaªutico.

Enquanto alguns membros do laboratório Shenvi recentemente descobriram maneiras de sintetizar outros alcaloides GB osdescritos na Science em mara§o de 2022 oso estudante de pós-graduação da Scripps, Stone Woo, abordou o GB18. Sua estrutura era particularmente complicada, com um anel qua­mico enfiado em um bolso de difa­cil acesso, como uma ala§a de caneca presa ao interior de um copo em vez de do lado de fora. Woo descobriu uma sanãrie de etapas químicas, no entanto, que poderiam produzir a estrutura desejada, imitando exatamente a estrutura de GB18 encontrada naturalmente na casca de Galbulimima belgraveana.

"Stone foi capaz de conceber esta bela coreografia para reunir pequenas substâncias químicas para montar a complexa constelação que éo GB18", explica Shenvi. "Ele desenvolveu uma maneira de construir este motivo de anel sem precedentes."

O manãtodo que Woo concebeu, de fato, permitia que ele controlasse em qual lado do GB18 o anel poderia ser colocado osuma inovação com implicações para a criação de variantes do GB18, bem como para a realização de outras sa­nteses químicas envolvendo ananãis semelhantes.

"A maneira como conseguimos montar essas conexões moleculares com eficiência pode ser útil em outros contextos", diz Woo.

Uma vez que os pesquisadores tiveram um meio de sintetizar o GB18, eles produziram o suficiente para usar em experimentos de triagem conduzidos pelo National Institute of Mental Health Psychoactive Drug Screening Program, administrado pelo professor Bryan Roth da UNC Chapel Hill. Essas telas revelaram que o GB18 se ligava a dois receptores opioides diferentes no cérebro. Esses receptores nunca haviam sido identificados como alvos de nenhum alcala³ide GB e representam os primeiros novos receptores ligados a  atividade de Galbulimima belgraveana em mais de 35 anos.

Agora, os pesquisadores estãoestudando o impacto biola³gico exato da ligação do GB18 aos receptores opioides . Embora as drogas opioides envolvidas na epidemia de overdose em andamento ativem esses receptores, o GB18 parece desliga¡-los. Shenvi diz que isso pode tornar o GB18 útil como antidepressivo ou ansiola­tico, mas énecessa¡rio mais trabalho para adapta¡-lo ao uso humano.