Sentados sobre cada rim e medindo apenas cerca de dois centa­metros de comprimento, as gla¢ndulas suprarrenais são pequenas, mas poderosas. Essas gla¢ndulas produzem horma´nios esteroides, incluindo aqueles envolvidos na resposta ao estresse, manutenção da pressão arterial e fertilidade. Quando seu desenvolvimento da¡ errado, pode causar uma condição com risco de vida chamada insuficiência adrenal prima¡ria, também conhecida como doença de Addison. Muitas das genanãticas envolvidas neste e em outros distúrbios da gla¢ndula adrenal permanecem desconhecidas.

A pesquisa sobre as gla¢ndulas supra -renais muitas vezes se baseou em insights feitos usando modelos de camundongos. Agora, um novo estudo liderado por Kotaro Sasaki, da Escola de Medicina Veterina¡ria, que examinou a origem do desenvolvimento das gla¢ndulas em humanos e primatas não humanos , encontra diferenças importantes no desenvolvimento. Esse novo entendimento pode informar diagnósticos e tratamentos para a doença de Addison e outros distúrbios do sistema enda³crino.

O trabalho foi publicado na revista Science Advances .

"Embora algumas causas genanãticas de insuficiência adrenal prima¡ria tenham sido identificadas, o mecanismo permaneceu mal compreendido", diz Sasaki. "Nossas descobertas ajudam na identificação de genes envolvidos no desenvolvimento adrenal e podem levar a novos alvos para intervenção terapaªutica".

As investigações de Sasaki se concentraram no desenvolvimento gonadal estudado, como as células se tornam ovários ou testa­culos, órgãos que, como a gla¢ndula adrenal, liberam horma´nios. Dado esse pano de fundo, a gla¢ndula adrenal foi um foco natural seguinte, especialmente porque tem uma origem compartilhada com as ga´nadas. Em seu trabalho recente, Sasaki e colegas analisaram alguns dos primeiros esta¡gios de desenvolvimento para ver como as células e tecidos precursores evoluem para dar origem a  gla¢ndula adrenal.

Os cientistas sabem hámuito tempo que tanto as ga´nadas quanto a gla¢ndula adrenal se desenvolvem a partir de um tecido conhecido como epitanãlio cela´mico (CE), que estãopresente em um esta¡gio inicial do desenvolvimento embriona¡rio. Em camundongos, por exemplo, esse tecido se desenvolve no prima³rdio adrenogonadal, que posteriormente se divide para formar tanto o prima³rdio adrenal quanto o progenitor gonadal. O prima³dio adrenal passa a se tornar a gla¢ndula adrenal, e o progenitor gonadal se desenvolve em ovários ou testa­culos.

Usando imunofluorescaªncia e análises de hibridização in situ, nas quais os marcadores permitem aos cientistas rastrear os descendentes das células, Sasaki e sua equipe descobriram que a CE de primata expressava genes diferentes da CE de camundongo. Enquanto os camundongos expressavam os genes WT1, GATA4 e NR5A1 dentro do prima³rdio adrenogonadal, os primatas não expressavam GATA4 em um esta¡gio paralelo de desenvolvimento, uma surpresa para os pesquisadores.

Além disso, enquanto uma parte da CE do primata levou ao precursor gonadal, a outra se desenvolveu nos precursores da gla¢ndula adrenal, uma divisão que não estava presente em camundongos.

"Isso acontece de uma maneira totalmente diferente do mouse", diz Sasaki. "Parece que a porção do epitanãlio cela´mico que da¡ origem a s ga´nadas éespacialmente separada da parte que da¡ origem a  gla¢ndula adrenal ".

O sequenciamento de uma única canãlula revelou ainda diferentes padraµes de expressão gaªnica entre as linhagens de células adrenais e gonadais, bem como uma clara divergaªncia entre humanos e camundongos. Alguns desses genes expressos diferencialmente, observa Sasaki, provavelmente são importantes no processo de derivar tecidos adrenais ou gonadais da CE.

Certos genes, diz Sasaki, também podem ser examinados no contexto da insuficiência adrenal.

Atualmente, as pessoas com doença de Addison são tratadas com uma terapia de reposição de esteroides ao longo da vida, usando horma´nios sintanãticos para substituir aqueles que seus corpos não podem produzir por conta própria. "Nãoéuma cura e vem com sanãrios efeitos colaterais", diz Sasaki.

Em trabalhos futuros, ele e seus colegas esperam estabelecer as bases no laboratório para gerar o cortex adrenal, empregando células-tronco pluripotentes induza­veis, células derivadas do sangue ou da pele que podem ser induzidas a se tornarem uma variedade de diferentes tipos de células. Com essa abordagem, eles poderiam persuadir as células-tronco a seguir o caminho normal de desenvolvimento para se tornarem tecido adrenal. Embora em seus esta¡gios iniciais, isso poderia permitir uma terapia baseada em células para insuficiência adrenal prima¡ria, evitando idealmente algumas das desvantagens da terapia de reposição hormonal.

"Estamos realizando estudos in vitro para continuar mapeando um modelo que possa ser aplica¡vel a humanos", diz Sasaki.