As corridas armamentistas biológicas são comuns na natureza. As chitas, por exemplo, desenvolveram uma forma de corpo elegante que se presta a corridas rápidas, permitindo-lhes se deliciar com gazelas igualmente velozes, das quais as mais rápidas podem evitar a predação. Nonívelmolecular, as células imunes produzem protea­nas para conquistar patógenos, que por sua vez podem evoluir mutações para evitar a detecção.

Embora o DNA satanãlite não codifique genes, ele pode contribuir para funções biológicas essenciais, como a formação de ma¡quinas moleculares que processam e mantem os cromossomos. Quando as repetições de satanãlites são reguladas de forma inadequada, podem ocorrer deficiências nesses processos cruciais. Tais rupturas são caracteri­sticas do câncer e da infertilidade.

Usando duas espanãcies de moscas-das-frutas intimamente relacionadas, os pesquisadores investigaram essa corrida armamentista introduzindo propositalmente uma incompatibilidade de espanãcies, colocando, por exemplo, o DNA satanãlite de uma espanãcie contra a protea­na de ligação ao satanãlite da outra espanãcie . Graves prejua­zos a  fertilidade foram o resultado, ressaltando o delicado equila­brio da evolução, mesmo nonívelde um aºnico genoma.

"Na³s normalmente pensamos em nosso genoma como uma comunidade coesa de elementos que produzem ou regulam protea­nas para construir um indiva­duo fanãrtil e via¡vel", diz Mia Levine, professora assistente de biologia na Penn's School of Arts & Sciences e autora saªnior do trabalho. , publicado na Current Biology . "Isso evoca a ideia de uma colaboração entre nossos elementos gena´micos, e isso éamplamente verdade.

"Mas alguns desses elementos, pensamos, realmente nos prejudicam", diz ela. "Esta ideia inquietante sugere que épreciso haver um mecanismo para mantaª-los sob controle."

As descobertas dos pesquisadores, provavelmente também relevantes em humanos, sugerem que quando o DNA satanãlite ocasionalmente escapa do gerenciamento de protea­nas de ligação a satanãlites, custos significativos para a aptida£o podem ocorrer, incluindo impactos nas vias moleculares necessa¡rias para a fertilidade e talvez atémesmo aquelas relevantes na desenvolvimento de ca¢ncer.

"Essas descobertas indicam que háuma evolução antaga´nica entre esses elementos que podem impactar essas vias moleculares aparentemente conservadas e essenciais", diz Cara Brand, pa³s-doutoranda no laboratório de Levine e primeira autora do trabalho. "Isso significa que, ao longo do tempo evolutivo, énecessa¡ria inovação constante para manter o status quo."

Ha¡ muito se sabe que o genoma não écomposto apenas de genes. Entre os genes que da£o origem a s protea­nas pode-se encontrar longos trechos do que Levine chama de "gobbledygook".

"Se os genes são palavras e vocêlaª a história do nosso genoma, essas outras partes são incoerentes", diz ela. "Por muito tempo, foi ignorado como lixo gena´mico."

O DNA de satanãlite faz parte desse chamado "lixo". Em Drosophila melanogaster , a espanãcie de mosca da fruta frequentemente usada como organismo modelo cienta­fico, as repetições de satanãlites compõem aproximadamente metade do genoma. Como eles evoluem tão rapidamente sem nenhuma consequaªncia funcional aparente, no entanto, os cientistas costumavam acreditar que as repetições de satanãlites provavelmente não fariam algo útil no corpo.

Mas um trabalho mais recente revisou essa teoria do "DNA lixo", revelando que o "gobbledygook", incluindo repetições de satanãlites, desempenha uma variedade de papanãis, muitos relacionados a  manutenção da integridade e estrutura do genoma no núcleo.

"Então isso apresenta um paradoxo", diz Levine. “Se essas regiaµes do genoma que são altamente repetitivas realmente fazem trabalhos importantes ou, se não forem gerenciadas adequadamente, podem ser prejudiciais, isso sugere que precisamos mantaª-las sob controle”.

Em 2001, um grupo de cientistas apresentou uma teoria, sugerindo que a coevolução estava ocorrendo, com os satanãlites evoluindo rapidamente e as protea­nas de ligação aos satanãlites evoluindo para acompanhar. Nas duas décadas seguintes, os cientistas ofereceram apoio a  teoria. Com a manipulação genanãtica , esses estudos introduziram uma protea­na de ligação ao satanãlite de uma espanãcie no genoma de uma espanãcie intimamente relacionada e observaram o que acontece como resultado da incompatibilidade.

"Muitas vezes, essas trocas de genes causam disfunção", diz Brand, "particularmente interrompendo um processo que geralmente émediado por regiaµes do genoma que são enriquecidas com DNA repetitivo".

Essas investigações deram suporte a  teoria da coevolução. Mas atéque os pesquisadores pudessem manipular experimentalmente tanto a protea­na de ligação ao satanãlite quanto o DNA do satanãlite, seria impossí­vel provar que a ruptura observada surgiu devido a uma interação entre os dois elementos.

No trabalho atual, Levine e Brand encontraram uma maneira de fazer exatamente isso. Outra espanãcie de mosca da fruta, Drosophila simulans , não possui uma repetição de satanãlite que abrange 11 milhões de pares de bases de nucleota­deos encontrados em seu parente pra³ximo, D. melanogaster . Este satanãlite era conhecido por ocupar a mesma localização celular que uma protea­na chamada Maternal Haploid (MH). Os pesquisadores também tiveram acesso a uma cepa mutante de D. melanogaster que não possui a repetição de 11 milhões de pares de bases.

“Acontece que a mosca pode viver e se reproduzir muito bem sem essa repetição”, diz Levine. "Então isso nos deu uma oportunidade única de manipular os dois lados da corrida armamentista."

Para investigar primeiro o lado da protea­na de ligação ao satanãlite, os pesquisadores usaram o sistema de edição de genes CRISPR/Cas9 para remover o gene MH original de D. melanogaster e adicionar de volta a versão D. simulans do gene. Em comparação com as faªmeas de controle, as moscas faªmeas com o gene D. simulans MH reduziram significativamente a fertilidade, produzindo substancialmente menos ovos.

Moscas que não tinham MH completamente, no entanto, eram incapazes de produzir qualquer descendaªncia; os embriaµes não eram via¡veis.

"Isso foi interessante porque mostrou que essas protea­nas de ligação a satanãlites são essenciais, embora estejam evoluindo rapidamente", diz Brand. "Fazer a troca de genes nos mostrou que podera­amos resgatar a capacidade de produzir embriaµes. Mas outra função, relacionada a  produção de ovários e a³vulos, foi prejudicada."

Observando atentamente os ova¡rios, Brand e Levine descobriram que a causa aparente da redução da formação de a³vulos e ovários atrofiados era o dano ao DNA. Esse dano geralmente desencadeia uma protea­na de checkpoint para interromper as vias de desenvolvimento. Quando os pesquisadores repetiram os experimentos em uma mosca com uma protea­na de checkpoint quebrada, os na­veis de produção de ovos foram restaurados para umnívelmais alto.

Levine e Brand estavam então prontos para testar o outro lado da corrida armamentista coevoluciona¡ria, para encontrar evidaªncias de que os problemas que surgiram com a protea­na MH trocada eram devido a uma incompatibilidade com o satanãlite de 11 milhões de pares de bases, ou se eles estavam agindo em um elemento genanãtico diferente. Aqui eles confiaram na cepa de D. melanogaster que estava faltando a repetição e descobriram que a troca de genes agora não tinha efeito sobre essas moscas. Na­veis de dano ao DNA, produção de a³vulos e tamanho do ova¡rio foram normais.

Observar o parente mais pra³ximo da protea­na MH em humanos, uma protea­na chamada Spartan, deu aos cientistas uma pista sobre o mecanismo por trás desses resultados. Em humanos, o Spartan éentendido para digerir protea­nas que podem ficar presas no DNA, representando um obsta¡culo para vários processos e embalagens que o DNA deve sofrer. "Depois de tudo o que descobrimos atéagora", diz Levine, "pensamos que talvez essa versão de espanãcie errada da protea­na esteja mastigando algo que não deveria".

Uma das protea­nas frequentemente visadas pelo Spartan éa Topoisomerase II, ou Top2, uma enzima que pode ajudar a resolver emaranhados no DNA bem enrolado e emaranhado. Para ver se os efeitos negativos da incompatibilidade do gene MH devido a  degradação inadequada do Top2, eles superexpressaram o Top2 e descobriram que a fertilidade foi restaurada. A redução do Top2, por outro lado, exacerbou a redução da fecundidade.

"Esse processo de reparo no qual o MH estãoenvolvido acontece em leveduras, moscas, humanos, em toda a a¡rvore da vida", diz Brand. "No entanto, estamos vendo a evolução rápida ou adaptativa dessas protea­nas envolvidas. Isso sugere que esse caminho aparentemente conservado e essencial requer inovação evolutiva". Em outras palavras, a coevolução deve prosseguir em ritmo acelerado, apenas para manter esse caminho essencial.

Em trabalhos futuros, Brand e Levine procurara£o ver se segmentos do genoma além dos satanãlites estãoenvolvidos e procurara£o em outros organismos, incluindo mama­feros, para aprofundar os atores moleculares dessas corridas armamentistas evolutivas.

"Nãohárazãopara acreditar que essas corridas armamentistas estãoacontecendo apenas em moscas", diz Levine. “Os mesmos tipos de protea­nas e satanãlites em primatas também evoluem rapidamente e isso nos diz que o que estamos estudando éamplamente relevante”.

Os genes focais envolvidos neste estudo tem papanãis importantes na saúde humana. Mutações espartanas tem sido associadas ao câncer e a regulação ineficaz do DNA satanãlite pode esclarecer a infertilidade e o aborto esponta¢neo.

"O número de abortos énotavelmente alto, e certamente o DNA satanãlite éuma fonte não investigada de aneuploidia e instabilidade do genoma", diz Levine.