Quanto mais os pesquisadores souberem como o coronava­rus liga, invade e seqa¼estra células humanas, mais eficaz éa busca por medicamentos para combataª-lo. Essa foi a ideia que meus colegas e eu espera¡vamos que fosse verdade quando comea§amos a construir um mapa do coronava­rus hádois meses. O mapa mostra todas as protea­nas do coronava­rus e todas as protea­nas encontradas no corpo humano com as quais essas protea­nas virais poderiam interagir.

Em teoria, qualquer interseção no mapa entre protea­nas virais e humanas éum local onde as drogas podem combater o coronava­rus . Mas, em vez de tentar desenvolver novos medicamentos para trabalhar nesses pontos de interação, recorremos aos mais de 2.000 medicamentos exclusivos já aprovados pelo FDA para uso humano. Acredita¡vamos que em algum lugar nessa longa lista haveria alguns medicamentos ou compostos que interagem com as mesmas protea­nas humanas do coronava­rus.

Na³s esta¡vamos certos.

Nossa equipe multidisciplinar de pesquisadores da Universidade da Califa³rnia, em Sa£o Francisco, chamada QCRG , identificou 69 medicamentos e compostos existentes com potencial para tratar o COVID-19 . Ha¡ um maªs, comea§amos a enviar caixas desses medicamentos para o Institut Pasteur em Paris e o Monte Sinai em Nova York para ver se eles realmente combatem o coronava­rus.

Nas últimas quatro semanas, testamos 47 desses medicamentos e compostos em laboratório contra o coronava­rus vivo. Fico feliz em informar que identificamos alguns condutores fortes de tratamento e identificamos dois mecanismos separados sobre como esses medicamentos afetam a infecção por SARS-CoV-2. Nossas descobertas foram publicadas em 30 de abril na revista Nature.

O mapa que desenvolvemos e o cata¡logo de medicamentos da FDA com o qual examinamos mostrou que havia interações em potencial entre o va­rus, as células humanas e os medicamentos ou compostos existentes. Mas não saba­amos se os medicamentos que identificamos tornariam uma pessoa mais resistente ao va­rus, mais susceta­vel ou faria qualquer coisa.

Para encontrar essas respostas, precisa¡vamos de três coisas: drogas, va­rus vivos e células para testa¡-las. Seria ideal testar os medicamentos nas células humanas infectadas. No entanto, os cientistas ainda não sabem quais células humanas funcionam melhor para estudar o coronava­rus em laboratório. Em vez disso, usamos células de macaco verde africano, que são freqa¼entemente usadas no lugar de células humanas para testar drogas antivirais. Eles podem ser facilmente infectados com o coronava­rus e responder aos medicamentos de maneira muito próxima a  das células humanas.

Depois de infectar essas células de macaco com va­rus vivos, nossos parceiros em Paris e Nova York adicionaram os medicamentos que identificamos a  metade e mantivemos a outra metade como controle. Eles então mediram a quantidade de va­rus nas amostras e o número de células que estavam vivas. Se as amostras com drogas tivessem uma contagem mais baixa de va­rus e mais células vivas em comparação com o controle, isso sugeriria que as drogas interrompessem a replicação viral. As equipes também estavam olhando para ver quanto ta³xicas eram as drogas para as células.

Depois de classificar os resultados de centenas de experimentos usando 47 dos medicamentos previstos, parece que nossas previsaµes de interação estavam corretas. De fato, algumas drogas trabalham para combater o coronava­rus, enquanto outras tornam as células mais suscetíveis a  infecção.

a‰ incrivelmente importante lembrar que essas são descobertas preliminares e não foram testadas em pessoas. Ninguanãm deve sair e comprar esses medicamentos.

Mas os resultados são interessantes por duas razaµes. Nãoapenas encontramos medicamentos individuais que parecem promissores para combater o coronava­rus ou podem tornar as pessoas mais suscetíveis a ele; sabemos, nonívelcelular, por que isso estãoacontecendo.

Identificamos dois grupos de medicamentos que afetam o va­rus e eles fazem isso de duas maneiras diferentes, uma das quais nunca foi descrita.

Em umnívelba¡sico, os va­rus se espalham ao entrar na canãlula, seqa¼estrando algumas ma¡quinas da canãlula e usando-a para fazer mais ca³pias do va­rus. Esses novos va­rus infectam outras células. Uma etapa deste processo envolve a canãlula produzindo novas protea­nas virais a partir do RNA viral. Isso échamado de tradução.

Ao percorrer o mapa, notamos que várias protea­nas virais interagiam com protea­nas humanas envolvidas na tradução e várias drogas interagiam com essas protea­nas. Apa³s testa¡-los, encontramos dois compostos que atrapalham a tradução do va­rus.

Os dois compostos são chamados ternatina-4 e zotatifina . Atualmente, ambos são usados ​​para tratar o mieloma maºltiplo e parecem combater o COVID-19 ligando e inibindo protea­nas na canãlula necessa¡rias para a tradução.

A plitidepsina éuma molanãcula semelhante a  ternatina-4 e atualmente estãopassando por um ensaio cla­nico para tratar o COVID-19 . A segunda droga, a zotatifina , atinge uma protea­na diferente envolvida na tradução. Estamos trabalhando com o CEO da empresa que a produz para coloca¡-la em testes clínicos o mais rápido possí­vel.

O segundo grupo de drogas que identificamos trabalha de uma maneira totalmente diferente.

Os receptores celulares são encontrados tanto dentro como nasuperfÍcie de todas as células. Eles agem como interruptores especializados . Quando uma molanãcula especa­fica se liga a um receptor especa­fico, isso diz a  canãlula para executar uma tarefa especa­fica. Os va­rus costumam usar receptores para infectar células .

Nosso mapa original identificou dois receptores promissores de células MV para tratamentos medicamentosos, SigmaR1 e SigmaR2. Os testes confirmaram nossas suspeitas.

Identificamos sete drogas ou moléculas que interagem com esses receptores. Dois antipsica³ticos, haloperidol e melperona , usados ​​no tratamento da esquizofrenia, mostraram atividade antiviral contra a SARS-CoV-2. Dois anti-histama­nicos potentes, clemastina e cloperastina , também exibiram atividade antiviral, assim como o composto PB28 e o horma´nio feminino progesterona .

Lembre-se, todas essas interações atéagora são foram observadas em células de macacos em placas de Petri.

No momento, não sabemos exatamente como as protea­nas virais manipulam os receptores SigmaR1 e SigmaR2. Acreditamos que o va­rus usa esses receptores para ajudar a fazer ca³pias de si mesmo; portanto, diminuir sua atividade provavelmente inibe a replicação e reduz a infecção.

Curiosamente, um sanãtimo composto - um ingrediente comumente encontrado nos supressores da tosse, chamado dextrometorfano - faz o oposto: sua presença ajuda o va­rus. Quando nossos parceiros testaram as células infectadas com esse composto, o va­rus conseguiu se replicar mais facilmente e mais células morreram.

Essa éuma descoberta potencialmente muito importante, mas, e não posso enfatizar isso o suficiente, são necessa¡rios mais testes para determinar se o xarope para a tosse com esse ingrediente deve ser evitado por alguém que tenha o COVID-19.

Todas essas descobertas, apesar de empolgantes, precisam ser submetidas a testes clínicos antes do FDA ou qualquer outra pessoa concluir se deve tomar ou parar de tomar qualquer um desses medicamentos em resposta ao COVID-19. Nem as pessoas, nem os formuladores de políticas, nem os meios de comunicação devem entrar em pa¢nico e tirar conclusaµes precipitadas .

Outro aspecto interessante a ser observado éque a hidroxicloroquina - a droga controversa que mostrou resultados mistos no tratamento de COVID-19 - também se liga aos receptores SigmaR1 e SigmaR2. Poranãm, com base em nossos experimentos em ambos os laboratórios, não acreditamos que a hidroxicloroquina se ligue a eles com eficiência.

Os pesquisadores sabem hámuito tempo que a hidroxicloroquina se liga facilmente aos receptores no coração e pode causar danos . Devido a essas diferenças nas tendaªncias de ligação, não achamos que a hidroxicloroquina seja um tratamento confia¡vel. Os ensaios clínicos em andamento devem esclarecer em breve essas inca³gnitas.

Nossa ideia era que, ao entender melhor como o coronava­rus e o corpo humano interagem, podera­amos encontrar tratamentos entre os milhares de medicamentos e compostos que já existem.

Nossa ideia funcionou. Nãoapenas encontramos vários medicamentos que podem combater o SARS-CoV-2, mas também aprendemos como e por quaª.

Mas essa não éa única coisa para se animar. Essas mesmas protea­nas que o SARS-CoV-2 usa para infectar e se replicar em células humanas e que são direcionadas por esses medicamentos também são seqa¼estradas pelos coronava­rus relacionados SARS-1 e MERS . Portanto, se algum desses medicamentos funcionar, provavelmente seráeficaz contra o COVID-22, COVID-24 ou qualquer iteração futura do COVID que possa surgir.

Esses leads promissores tera£o algum efeito?

O pra³ximo passo étestar esses medicamentos em testes em humanos. Já iniciamos esse processo e, por meio desses estudos, os pesquisadores examinara£o fatores importantes como dosagem, toxicidade e possa­veis interações benanãficas ou prejudiciais no contexto do COVID-19.