Opinião

Inflamação: parte herói, parte vilão
A abordagem tradicional da inflamação é que ela é ruim e deve ser suprimida, mas descobertas recentes oferecem uma visão mais sutil.
Por Christopher Hoffman - 24/05/2020


Inflamação: parte herói, parte vilão -  ilustração Otto Steininger

Por muitos anos, a inflamação foi considerada um dos principais inimigos da medicina. Especialistas viram isso como um efeito colateral de doença e lesão, um subproduto negativo dos esforços do corpo para curar. Um gerenciado e banido sempre que possível.

Essa visão passou por uma grande reavaliação na última década. A inflamação, ao que parece, nem sempre é ruim. De fato, os pesquisadores acreditam cada vez mais que desempenha um papel vital na manutenção da boa saúde. Alguns até acreditam que a inflamação é tão central ao bom funcionamento do corpo que nossa compreensão da fisiologia deve ser reescrita.

"A inflamação é um estado muito natural", disse David A. Hafler, MD, William S. e Lois Stiles Edgerly Professor de Neurologia, professor de imunobiologia e presidente do Departamento de Neurologia da Escola de Medicina. “Quando você olha para o sistema imunológico, ele tem vários papéis. O óbvio é combater a infecção. Mas o sistema imunológico também foi cooptado por natureza para ser usado em vários sistemas diferentes de homeostase. A inflamação é mais do que apenas combater doenças. ”

Alguns exemplos: o sistema imunológico às vezes atua como uma espécie de equipe de limpeza que arruma bagunças moleculares. Em outros lugares, ele desempenha funções totalmente independentes do combate aos micróbios, como a remoção de excesso de neurônios no cérebro de crianças pequenas - uma parte essencial do desenvolvimento do cérebro. O sistema imunológico também ajuda a regular a função de muitos órgãos, incluindo o fígado e os intestinos. Ao fazer todas essas coisas boas, inevitavelmente deixa inflamação residual.

Uma espada de dois gumes

Embora essas ideias reformulem a inflamação como um componente mais positivo da saúde de uma pessoa, elas também levantam questões intrigantes sobre como ela pode causar doenças mais tarde na vida. As doenças como o câncer, por exemplo, são desencadeadas quando a manutenção e as funções regulatórias do sistema imunológico dão errado, geralmente em conexão com um gene, e causam muita inflamação?

"O sistema imunológico é uma faca de dois gumes", disse John MacMicking, PhD, professor associado de patogênese microbiana e imunobiologia e investigador do Instituto Médico Howard Hughes (HHMI). “Algumas coisas ajudam a protegê-lo. Algumas coisas colocam você em perigo. Os pesquisadores estão procurando o equilíbrio certo. ”

A inflamação já foi identificada como culpada em vez de apenas um efeito colateral em muitas doenças, incluindo esclerose múltipla (EM) e outras doenças autoimunes. Também aprendemos que ele desempenha um papel nas chamadas doenças do estilo de vida e em doenças como doenças cardíacas, obesidade e diabetes, disse Akiko Iwasaki, PhD, Waldemar Von Zedtwitz Professor de Imunobiologia, professor de biologia molecular, celular e de desenvolvimento, e um investigador de HHMI. É difícil pensar em qualquer doença que não envolva inflamação, disse Iwasaki. Esse fato tem alguns pesquisadores pedindo uma reavaliação geral do papel da inflamação no funcionamento do corpo.

"Ainda pensamos em termos de fisiologia normal e inflamação anormal", disse o professor Sterling de Imunobiologia e investigador do HHMI, Ruslan Medzhitov, PhD, um dos principais pesquisadores de inflamação do mundo. “Acho que essa visão está desatualizada. Não existe uma estrutura moderna para substituir essa visão. ”

Medzhitov e seu laboratório estão trabalhando duro para construir esse andaime. Ele argumenta que a inflamação é tão central para entender a fisiologia quanto os hormônios. Quando o trabalho inicial estiver concluído, o próximo estágio será tentar encontrar maneiras de ativar e desativar a inflamação para tratar ou prevenir doenças, disse ele. Ele estima que estamos no meio do caminho para mapear o básico, mas apenas 10% do caminho para entender completamente como a inflamação funciona.

"Está claro que a inflamação não é apenas uma infecção", disse ele. “Não é apenas uma resposta a lesões. Ele tem várias outras descrições de funções, várias outras funções que também estão envolvidas no que chamamos de fisiologia normal. ”

Em uma etapa pioneira, a escola de medicina incorporou as descobertas de Medzhitov em seu currículo, ensinando aos futuros médicos que a inflamação é parte integrante da saúde e da doença, e não apenas um efeito colateral. Como a pesquisa atribui uma importância cada vez maior à inflamação, Yale está considerando a criação de um instituto dedicado exclusivamente ao estudo, segundo Medzhitov e outros pesquisadores da escola. Compreender o papel da inflamação no corpo em nível molecular pode abrir o caminho para uma nova geração de produtos farmacêuticos e tratamentos. Como a inflamação acompanha quase todas as doenças, o potencial para novos desenvolvimentos é enorme.

“Se você está infectado, a inflamação pode até ser uma coisa boa, ajudando a fornecer sinais adicionais que alertam o hospedeiro para a presença de patógenos microbianos e recrutam células imunes para o local da infecção. No entanto, é necessário desativá-lo quando a infecção for resolvida para evitar danos excessivos aos tecidos ”, afirmou MacMicking. “Existe uma maneira de fazer isso? Posso tomar uma pílula que ajude a reduzir a carga inflamatória? ”

O papel das citocinas

Em um nível básico, nossa compreensão da inflamação não mudou, disse Iwasaki. A inflamação de um tornozelo quebrado ou uma doença brônquica, por exemplo, é a maneira do corpo de convocar o sistema imunológico para restaurar a homeostase. Muita inflamação por si só pode matar, por exemplo, inundando os pulmões com líquido ou causando desidratação.

Agora entendemos que a inflamação pode ser uma causa e um efeito, disse Iwasaki. Obesidade e diabetes são exemplos, ela continuou. Quando as pessoas se tornam obesas, suas células adiposas se tornam maiores. As células do sistema imunológico chamadas macrófagos, cujo trabalho é manter a homeostase, detectam que algo está errado e implantam pequenas proteínas de combate à doença chamadas citocinas contra as células, criando inflamação. Embora o ponto de inflexão permaneça incerto - parece variar de pessoa para pessoa - a inflamação resultante pode levar a diabetes e doenças cardíacas. Exatamente como isso acontece requer mais estudos, disse Iwasaki. "Nós apenas sabemos que, se podemos impedir que esses macrófagos disparem, podemos impedir que a doença aconteça", disse ela.

Outro exemplo é a doença de Alzheimer, disse Iwasaki. Pesquisas indicam que uma reação imune a placas amilóides no cérebro pode contribuir para a temida doença. De acordo com o modelo, os macrófagos interpretam placas cristalinas no cérebro como objetos estranhos e começam a secretar citocinas que os atacam, o que leva à inflamação e destruição de neurônios que culminam em demência. Por fim, a inflamação também pode desempenhar um papel em comportamentos como depressão e suicídio, disse ela.

Hafler, especialista em EM, cita ainda outro exemplo do duplo dever desempenhado pelas citocinas inflamatórias. Seu laboratório comparou o líquido espinhal de estudantes de medicina saudáveis ​​e pacientes com esclerose múltipla. Sem surpresa, o líquido dos pacientes com esclerose múltipla estava inflamado - mas o mesmo ocorreu com os estudantes de medicina saudáveis. "Tivemos dificuldade em dizer a diferença entre o fluido espinhal da EM e o líquido espinhal normal", disse ele. Isso porque as citocinas, além de combater doenças, também ajudam a regular o sistema nervoso em relação às conexões sinápticas, absorção de líquidos e outras funções, disse ele.

Manter o microbioma saudável

Há outra fonte potencial de inflamação indutora de doença: o intestino humano. Os pesquisadores pensam cada vez mais que a inflamação no trato digestivo pode ser o ponto de origem de uma variedade de doenças, incluindo doenças neurodegenerativas como a de Parkinson. Eles também estão começando a acreditar que um microbioma saudável - os bilhões de bactérias no intestino que nos ajudam a processar alimentos - pode ser a chave para evitar essa inflamação potencialmente indutora de doenças.

Noah Palm, PhD '11, FW '15, professor assistente de imunobiologia, e sua equipe de laboratório estão investigando as conexões entre o microbioma, a inflamação e a doença. O microbioma é primorosamente sensível, disse Palm. Mudanças na dieta, ou mesmo algo aparentemente benigno como viver com um cachorro, alteram significativamente as comunidades microbianas cheias que povoam nossas entranhas, disse ele. À medida que o ambiente ocidental se tornou mais anti-séptico e a dieta da maioria das pessoas contém menos plantas e mais alimentos processados, a composição do nosso microbioma intestinal mudou e sua diversidade diminuiu significativamente. Ao mesmo tempo, a incidência de certas doenças e condições inflamatórias - alergias, obesidade, doenças cardíacas, diabetes - explodiu. Existe uma conexão?

"No meu laboratório, estamos tentando fazer a transição da correlação para a causalidade", disse Palm. Ele já começou a estabelecer uma causa potencial em certas doenças, especificamente a doença inflamatória intestinal (DII). Ele e seus assistentes de laboratório descobriram que quando o material do microbioma de um paciente com DII é inserido em um mouse saudável, o mouse desenvolverá uma doença semelhante à DII humana. Embora fatores genéticos também possam estar envolvidos, esses achados indicam que bactérias específicas podem desencadear DII em pelo menos um subconjunto de pacientes. A pesquisa da Palm ainda tem um longo caminho, mas pode levar a tratamentos individualizados, projetados para maximizar a saúde do microbioma e evitar a inflamação indutora de doenças.

Uma nova abordagem para a resistência a antibióticos

A compreensão ampliada da inflamação no intestino e como ela é induzida também poderia um dia abordar um dos maiores desafios de longo prazo da medicina: resistência a antibióticos. Jorge Galán, PhD, DVM, Lucille P. Markey Professor de Patogênese Microbiana, professor de biologia celular e presidente do Departamento de Patogênese Microbiana, disse que seu laboratório estuda “detalhadamente” doenças do trato intestinal - especialmente salmonelose. A visão de longa data era de que a inflamação resultante da infecção por Salmonella , que deixa você doente, foi causada pelo sistema imunológico atacando o patógeno. Mas "agora sabemos que esse não é o caso", disse Galán.

Os nutrientes são escassos no intestino, acrescentou Galán. Para disponibilizar esses nutrientes, Salmonella e patógenos semelhantes devem induzir inflamação. Isso não é fácil porque o sistema imunológico é comprimido no intestino; caso contrário, o reconhecimento das bactérias no microbioma provocaria um estado crônico de inflamação. "A salmonela precisa de inflamação", disse Galán. “O chão duro é o intestino. Agora tem um problema. Precisa de inflamação em um lugar onde não seja fácil desencadear isso. ”

As salmonelas atendem a esse objetivo ao injetar proteínas que desencadeiam a inflamação, produzindo os nutrientes necessários para sobreviver, disse Galán. Ele tem em uma mesa em seu escritório um bloco claro contendo uma imagem do dispositivo de microinjeção do patógeno, um presente de seus alunos. Na maioria das vezes, a inflamação resultante não é suficiente para deixar uma pessoa doente, porque o patógeno usa seus próprios mecanismos para desativá-la; é quando a inflamação descontrola, o que é raro, que se desenvolve os sintomas clássicos da salmonelose. "É o que há de mais legal na inflamação", disse Galán. "Existem muitas maneiras de desencadear isso."

O insight de Galán cria potencialmente um novo caminho de tratamento. Em vez de matar o patógeno com um antibiótico clássico, você pode tentar formular uma droga direcionada que simplesmente desliga o dispositivo de microinjeção que induz a inflamação, disse ele. "Você engole as bactérias", disse Galán. “Você está impedindo que as bactérias causem doenças, que é um conceito totalmente diferente. Certamente, o processo evolutivo que leva à resistência a antibióticos seria retardado significativamente. ”

A promessa de uma compreensão mais profunda da inflamação e seus papéis na doença e na saúde é significativa, potencialmente abrindo caminho para tratamentos individualizados e menos invasivos que trabalham em harmonia com o corpo, dizem os pesquisadores. Pode muito bem resumir-se a aprender a ativar e desativar a inflamação.

"Podemos desacoplar os benefícios dos efeitos nocivos?" MacMicking disse. “Encontre novos alvos moleculares que gerem respostas antimicrobianas eficazes, mas evitem danos não colaterais. A sinalização de citocinas ativa centenas de genes - existe uma maneira de escolher as respostas do hospedeiro a jusante que gostaríamos de obter e acalmar aquelas que queremos evitar? ” MacMicking e seus colegas pesquisadores de Yale estão trabalhando para descobrir.

 

*As opiniões expressas neste artigo são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es), não refletindo necessariamente a posição institucional do maisconhecer.com


Ruslan Medzhitov, PhD
Professor Sterling de Imunobiologia; Pesquisador, Howard Hughes Medical Institute

Jorge Galán, PhD, DVM
Lucille P. Markey Professor de Patogênese Microbiana e Professor de Biologia Celular; Presidente do Departamento de Patogênese Microbiana

Akiko Iwasaki, PhD
Waldemar Von Zedtwitz Professor de Imunobiologia e Biologia Molecular, Celular e de Desenvolvimento; Professor de biologia celular e desenvolvimento molecular; Pesquisador, Howard Hughes Medical Institute

Noah Palm, PhD
Professor Assistente de Imunobiologia

John D MacMicking, PhD
Professor Associado de Patogênese Microbiana e Imunobiologia; Membro do Instituto de Biologia de Sistemas de Yale; Pesquisador, Howard Hughes Medical Institute

Carla Rothlin, PhD
Dorys McConnell Duberg Professor de Imunobiologia e Professor de Farmacologia; Co-Líder, Imunologia do Câncer, Yale Cancer Center

David A. Hafler, MD, FANA
William S. e Lois Stiles Edgerly Professor de Neurologia e Professor de Imunobiologia; Presidente do Departamento de Neurologia; Neurologista em Chefe, Yale New Haven Hospital

 

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