Por muitos anos, a inflamação foi considerada um dos principais inimigos da medicina. Especialistas viram isso como um efeito colateral de doença e lesão, um subproduto negativo dos esforços do corpo para curar. Um gerenciado e banido sempre que possí­vel.

Essa visão passou por uma grande reavaliação na última década. A inflamação, ao que parece, nem sempre éruim. De fato, os pesquisadores acreditam cada vez mais que desempenha um papel vital na manutenção da boa saúde. Alguns atéacreditam que a inflamação étão central ao bom funcionamento do corpo que nossa compreensão da fisiologia deve ser reescrita.

"A inflamação éum estado muito natural", disse David A. Hafler, MD, William S. e Lois Stiles Edgerly Professor de Neurologia, professor de imunobiologia e presidente do Departamento de Neurologia da Escola de Medicina. “Quando vocêolha para o sistema imunológico, ele tem vários papanãis. O a³bvio écombater a infecção. Mas o sistema imunológico também foi cooptado por natureza para ser usado em vários sistemas diferentes de homeostase. A inflamação émais do que apenas combater doena§as. ”

Alguns exemplos: o sistema imunológico a s vezes atua como uma espanãcie de equipe de limpeza que arruma baguna§as moleculares. Em outros lugares, ele desempenha funções totalmente independentes do combate aos micróbios, como a remoção de excesso de neura´nios no cérebro de criana§as pequenas - uma parte essencial do desenvolvimento do cérebro. O sistema imunológico também ajuda a regular a função de muitos órgãos, incluindo o fígado e os intestinos. Ao fazer todas essas coisas boas, inevitavelmente deixa inflamação residual.

Embora essas ideias reformulem a inflamação como um componente mais positivo da saúde de uma pessoa, elas também levantam questões intrigantes sobre como ela pode causar doenças mais tarde na vida. As doenças como o ca¢ncer, por exemplo, são desencadeadas quando a manutenção e as funções regulata³rias do sistema imunológico da£o errado, geralmente em conexão com um gene, e causam muita inflamação?

"O sistema imunológico éuma faca de dois gumes", disse John MacMicking, PhD, professor associado de patogaªnese microbiana e imunobiologia e investigador do Instituto Manãdico Howard Hughes (HHMI). “Algumas coisas ajudam a protegaª-lo. Algumas coisas colocam vocêem perigo. Os pesquisadores estãoprocurando o equila­brio certo. ”

A inflamação já foi identificada como culpada em vez de apenas um efeito colateral em muitas doena§as, incluindo esclerose maºltipla (EM) e outras doenças autoimunes. Tambanãm aprendemos que ele desempenha um papel nas chamadas doenças do estilo de vida e em doenças como doenças carda­acas, obesidade e diabetes, disse Akiko Iwasaki, PhD, Waldemar Von Zedtwitz Professor de Imunobiologia, professor de biologia molecular, celular e de desenvolvimento, e um investigador de HHMI. a‰ difa­cil pensar em qualquer doença que não envolva inflamação, disse Iwasaki. Esse fato tem alguns pesquisadores pedindo uma reavaliação geral do papel da inflamação no funcionamento do corpo.

"Ainda pensamos em termos de fisiologia normal e inflamação anormal", disse o professor Sterling de Imunobiologia e investigador do HHMI, Ruslan Medzhitov, PhD, um dos principais pesquisadores de inflamação do mundo. “Acho que essa visão estãodesatualizada. Nãoexiste uma estrutura moderna para substituir essa visão. ”

Medzhitov e seu laboratório estãotrabalhando duro para construir esse andaime. Ele argumenta que a inflamação étão central para entender a fisiologia quanto os horma´nios. Quando o trabalho inicial estiver conclua­do, o pra³ximo esta¡gio serátentar encontrar maneiras de ativar e desativar a inflamação para tratar ou prevenir doena§as, disse ele. Ele estima que estamos no meio do caminho para mapear o ba¡sico, mas apenas 10% do caminho para entender completamente como a inflamação funciona.

"Esta¡ claro que a inflamação não éapenas uma infecção", disse ele. “Nãoéapenas uma resposta a lesões. Ele tem várias outras descrições de funções, várias outras funções que também estãoenvolvidas no que chamamos de fisiologia normal. ”

Em uma etapa pioneira, a escola de medicina incorporou as descobertas de Medzhitov em seu curra­culo, ensinando aos futuros médicos que a inflamação éparte integrante da saúde e da doena§a, e não apenas um efeito colateral. Como a pesquisa atribui uma importa¢ncia cada vez maior a  inflamação, Yale estãoconsiderando a criação de um instituto dedicado exclusivamente ao estudo, segundo Medzhitov e outros pesquisadores da escola. Compreender o papel da inflamação no corpo emnívelmolecular pode abrir o caminho para uma nova geração de produtos farmacaªuticos e tratamentos. Como a inflamação acompanha quase todas as doena§as, o potencial para novos desenvolvimentos éenorme.

“Se vocêestãoinfectado, a inflamação pode atéser uma coisa boa, ajudando a fornecer sinais adicionais que alertam o hospedeiro para a presença de patógenos microbianos e recrutam células imunes para o local da infecção. No entanto, énecessa¡rio desativa¡-lo quando a infecção for resolvida para evitar danos excessivos aos tecidos ”, afirmou MacMicking. “Existe uma maneira de fazer isso? Posso tomar uma pa­lula que ajude a reduzir a carga inflamata³ria? ”

Em umnívelba¡sico, nossa compreensão da inflamação não mudou, disse Iwasaki. A inflamação de um tornozelo quebrado ou uma doença bra´nquica, por exemplo, éa maneira do corpo de convocar o sistema imunológico para restaurar a homeostase. Muita inflamação por si são pode matar, por exemplo, inundando os pulmaµes com la­quido ou causando desidratação.

Agora entendemos que a inflamação pode ser uma causa e um efeito, disse Iwasaki. Obesidade e diabetes são exemplos, ela continuou. Quando as pessoas se tornam obesas, suas células adiposas se tornam maiores. As células do sistema imunológico chamadas macra³fagos, cujo trabalho émanter a homeostase, detectam que algo estãoerrado e implantam pequenas protea­nas de combate a  doença chamadas citocinas contra as células, criando inflamação. Embora o ponto de inflexa£o permanea§a incerto - parece variar de pessoa para pessoa - a inflamação resultante pode levar a diabetes e doenças carda­acas. Exatamente como isso acontece requer mais estudos, disse Iwasaki. "Na³s apenas sabemos que, se podemos impedir que esses macra³fagos disparem, podemos impedir que a doença acontea§a", disse ela.

Outro exemplo éa doença de Alzheimer, disse Iwasaki. Pesquisas indicam que uma reação imune a placas amila³ides no cérebro pode contribuir para a temida doena§a. De acordo com o modelo, os macra³fagos interpretam placas cristalinas no cérebro como objetos estranhos e comea§am a secretar citocinas que os atacam, o que leva a  inflamação e destruição de neura´nios que culminam em demaªncia. Por fim, a inflamação também pode desempenhar um papel em comportamentos como depressão e suica­dio, disse ela.

Hafler, especialista em EM, cita ainda outro exemplo do duplo dever desempenhado pelas citocinas inflamata³rias. Seu laboratório comparou o la­quido espinhal de estudantes de medicina sauda¡veis ​​e pacientes com esclerose maºltipla. Sem surpresa, o la­quido dos pacientes com esclerose maºltipla estava inflamado - mas o mesmo ocorreu com os estudantes de medicina sauda¡veis. "Tivemos dificuldade em dizer a diferença entre o fluido espinhal da EM e o la­quido espinhal normal", disse ele. Isso porque as citocinas, além de combater doena§as, também ajudam a regular o sistema nervoso em relação a s conexões sina¡pticas, absorção de la­quidos e outras funções, disse ele.

Ha¡ outra fonte potencial de inflamação indutora de doena§a: o intestino humano. Os pesquisadores pensam cada vez mais que a inflamação no trato digestivo pode ser o ponto de origem de uma variedade de doena§as, incluindo doenças neurodegenerativas como a de Parkinson. Eles também estãocomea§ando a acreditar que um microbioma sauda¡vel - os bilhaµes de bactanãrias no intestino que nos ajudam a processar alimentos - pode ser a chave para evitar essa inflamação potencialmente indutora de doena§as.

Noah Palm, PhD '11, FW '15, professor assistente de imunobiologia, e sua equipe de laboratório estãoinvestigando as conexões entre o microbioma, a inflamação e a doena§a. O microbioma éprimorosamente sensa­vel, disse Palm. Mudanças na dieta, ou mesmo algo aparentemente benigno como viver com um cachorro, alteram significativamente as comunidades microbianas cheias que povoam nossas entranhas, disse ele. Amedida que o ambiente ocidental se tornou mais anti-sanãptico e a dieta da maioria das pessoas contanãm menos plantas e mais alimentos processados, a composição do nosso microbioma intestinal mudou e sua diversidade diminuiu significativamente. Ao mesmo tempo, a incidaªncia de certas doenças e condições inflamata³rias - alergias, obesidade, doenças carda­acas, diabetes - explodiu. Existe uma conexa£o?

"No meu laboratório, estamos tentando fazer a transição da correlação para a causalidade", disse Palm. Ele já começou a estabelecer uma causa potencial em certas doena§as, especificamente a doença inflamata³ria intestinal (DII). Ele e seus assistentes de laboratório descobriram que quando o material do microbioma de um paciente com DII éinserido em um mouse sauda¡vel, o mouse desenvolvera¡ uma doença semelhante a  DII humana. Embora fatores genanãticos também possam estar envolvidos, esses achados indicam que bactanãrias especa­ficas podem desencadear DII em pelo menos um subconjunto de pacientes. A pesquisa da Palm ainda tem um longo caminho, mas pode levar a tratamentos individualizados, projetados para maximizar a saúde do microbioma e evitar a inflamação indutora de doena§as.

A compreensão ampliada da inflamação no intestino e como ela éinduzida também poderia um dia abordar um dos maiores desafios de longo prazo da medicina: resistência a antibia³ticos. Jorge Gala¡n, PhD, DVM, Lucille P. Markey Professor de Patogaªnese Microbiana, professor de biologia celular e presidente do Departamento de Patogaªnese Microbiana, disse que seu laboratório estuda “detalhadamente” doenças do trato intestinal - especialmente salmonelose. A visão de longa data era de que a inflamação resultante da infecção por Salmonella , que deixa vocêdoente, foi causada pelo sistema imunológico atacando o pata³geno. Mas "agora sabemos que esse não éo caso", disse Gala¡n.

Os nutrientes são escassos no intestino, acrescentou Gala¡n. Para disponibilizar esses nutrientes, Salmonella e patógenos semelhantes devem induzir inflamação. Isso não éfa¡cil porque o sistema imunológico écomprimido no intestino; caso contra¡rio, o reconhecimento das bactanãrias no microbioma provocaria um estado cra´nico de inflamação. "A salmonela precisa de inflamação", disse Gala¡n. “O cha£o duro éo intestino. Agora tem um problema. Precisa de inflamação em um lugar onde não seja fa¡cil desencadear isso. ”

As salmonelas atendem a esse objetivo ao injetar protea­nas que desencadeiam a inflamação, produzindo os nutrientes necessa¡rios para sobreviver, disse Gala¡n. Ele tem em uma mesa em seu escrita³rio um bloco claro contendo uma imagem do dispositivo de microinjeção do pata³geno, um presente de seus alunos. Na maioria das vezes, a inflamação resultante não ésuficiente para deixar uma pessoa doente, porque o pata³geno usa seus pra³prios mecanismos para desativa¡-la; équando a inflamação descontrola, o que éraro, que se desenvolve os sintomas cla¡ssicos da salmonelose. "a‰ o que háde mais legal na inflamação", disse Gala¡n. "Existem muitas maneiras de desencadear isso."

O insight de Gala¡n cria potencialmente um novo caminho de tratamento. Em vez de matar o pata³geno com um antibia³tico cla¡ssico, vocêpode tentar formular uma droga direcionada que simplesmente desliga o dispositivo de microinjeção que induz a inflamação, disse ele. "Vocaª engole as bactanãrias", disse Gala¡n. “Vocaª estãoimpedindo que as bactanãrias causem doena§as, que éum conceito totalmente diferente. Certamente, o processo evolutivo que leva a  resistência a antibia³ticos seria retardado significativamente. ”

A promessa de uma compreensão mais profunda da inflamação e seus papanãis na doença e na saúde ésignificativa, potencialmente abrindo caminho para tratamentos individualizados e menos invasivos que trabalham em harmonia com o corpo, dizem os pesquisadores. Pode muito bem resumir-se a aprender a ativar e desativar a inflamação.

"Podemos desacoplar os benefa­cios dos efeitos nocivos?" MacMicking disse. “Encontre novos alvos moleculares que gerem respostas antimicrobianas eficazes, mas evitem danos não colaterais. A sinalização de citocinas ativa centenas de genes - existe uma maneira de escolher as respostas do hospedeiro a jusante que gostara­amos de obter e acalmar aquelas que queremos evitar? ” MacMicking e seus colegas pesquisadores de Yale estãotrabalhando para descobrir.

 

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