Opinião

Pesquisas genéticas de ancestralidade mista mostram que um pouco de DNA nativo americano pode reduzir o risco de doença de Alzheimer
Nossa equipe descobriu recentemente uma região genética que parece ser protetora contra a doença de Alzheimer .
Por Diane Xue e Diane Xue - 14/07/2021


Alzheimer, como muitas doenças, tem um componente genético. Tek Images / Science Photo Library via Getty Images

Desde que o genoma humano foi mapeado pela primeira vez, os cientistas descobriram centenas de genes que influenciam doenças como câncer de mama, doenças cardíacas e doença de Alzheimer. Infelizmente, os negros, indígenas e outras pessoas de cor são sub-representados na maioria dos estudos genéticos . Isso resultou em uma compreensão distorcida e incompleta da genética de muitas doenças.

Somos dois pesquisadores que trabalham para encontrar genes que afetam o risco de várias doenças nas pessoas. Nossa equipe descobriu recentemente uma região genética que parece ser protetora contra a doença de Alzheimer . Para fazer isso, usamos um método chamado mapeamento de mistura que usa dados de pessoas com ascendência mista para encontrar as causas genéticas das doenças.

Estudos de associação de todo o genoma

Em 2005, os pesquisadores usaram pela primeira vez um método inovador chamado estudo de associação do genoma . Esses estudos vasculham enormes conjuntos de dados de genomas e históricos médicos para ver se as pessoas com certas doenças tendem a compartilhar a mesma versão de DNA - chamada de marcador genético - em pontos específicos.

Usando essa abordagem, os pesquisadores identificaram muitos genes envolvidos na doença de Alzheimer . Mas esse método pode encontrar marcadores genéticos apenas para doenças que são comuns nos genomas dos participantes do estudo. Se, por exemplo, 90% dos participantes de um estudo da doença de Alzheimer têm ascendência europeia e 10% têm ascendência asiática, um estudo de associação de todo o genoma provavelmente não detectará riscos genéticos para a doença de Alzheimer que estão presentes apenas em indivíduos com ascendência asiática .

A genética de todas as pessoas reflete de onde seus ancestrais vieram . Mas a ancestralidade se manifesta tanto como variação genética quanto como experiências sociais e culturais. Todos esses fatores podem influenciar o risco de certas doenças e isso pode criar problemas. Quando disparidades socialmente causadas na prevalência de doenças aparecem entre grupos raciais, os marcadores genéticos de ancestralidade podem ser confundidos com marcadores genéticos de doenças.

Os afro-americanos, por exemplo, têm até duas vezes mais chances que os brancos de desenvolver a doença de Alzheimer . A pesquisa mostra que grande parte dessa disparidade é provavelmente devido ao racismo estrutural que causa diferenças na nutrição, status socioeconômico e outros fatores de risco social . Um estudo de associação de todo o genoma em busca de genes associados ao Alzheimer pode confundir variações genéticas associadas à ascendência africana com as causas genéticas da doença.

Embora os pesquisadores possam usar vários métodos estatísticos para evitar esses erros, esses métodos podem perder descobertas importantes porque muitas vezes são incapazes de superar a falta geral de diversidade nos conjuntos de dados genéticos.

Aproveitando a genética de ancestrais mistos

Desemaranhar disparidades de raça, ancestralidade e saúde pode ser um desafio nos estudos de associação do genoma. O mapeamento de mistura, por outro lado, é capaz de fazer melhor uso mesmo de conjuntos de dados relativamente pequenos de pessoas sub-representadas. Este método obtém seu poder especificamente a partir do estudo de pessoas que têm ancestrais mistos.

O mapeamento por mistura depende de uma peculiaridade da genética humana - você herda o DNA em pedaços , não em uma mistura uniforme. Portanto, se você tem ancestrais de diferentes partes do mundo, seu genoma é feito de pedaços de DNA de diferentes ancestrais. Esse processo de herança em partes é chamado de mistura .

Um gráfico multicolorido que mostra as diferenças genéticas entre pessoas com
ancestrais diferentes.  O genoma de uma pessoa é feito de pedaços de genes que
vêm de diferentes ancestrais. Projeto Dodecad , CC BY-SA

Imagine codificar um genoma por cor por ancestralidade. Uma pessoa com ascendência mista de europeus, americanos nativos e africanos pode ter cromossomos listrados que se alternam entre verdes, azuis e vermelhos, com cada cor representando uma determinada região. Uma pessoa diferente com ancestralidade semelhante também teria um genoma de pedaços verdes, azuis e vermelhos, mas a ordem e o tamanho das listras seriam diferentes.

Mesmo dois irmãos biológicos terão localizações em seus genomas onde seu DNA vem de ancestrais diferentes . Essas listras de ancestralidade são a forma como empresas como Ancestry.com e 23andMe geram relatórios de ancestralidade.

Como os estudos de associação do genoma precisam comparar um grande número de pequenos marcadores genéticos individuais, é muito mais difícil encontrar marcadores genéticos raros para uma doença. Em contraste, o mapeamento de mistura testa se a cor de um determinado pedaço de ancestralidade está associada ao risco de doença.

As estatísticas são bastante complicadas, mas essencialmente, como há um número menor de fragmentos ancestrais muito maiores, é mais fácil separar o sinal do ruído . O mapeamento de mistura é mais sensível, mas sacrifica a especificidade, pois não pode apontar para o marcador genético individual associado ao risco de doença.

Outro aspecto importante do mapeamento de mistura é que ele olha para indivíduos com ascendência mista. Como duas pessoas que têm experiências socioeconômicas semelhantes podem ter ancestrais diferentes em certas partes de seus genomas, o mapeamento de mistura pode examinar a associação entre esse pedaço de ancestralidade e a doença sem confundir as causas sociais das doenças com as genéticas.

Mapeamento de mistura e doença de Alzheimer

Os pesquisadores estimam que 58% a 79% do risco de doença de Alzheimer é causado por diferença genética, mas apenas cerca de um terço dessas diferenças genéticas foram descobertas. Poucos estudos procuraram ligações genéticas com o risco de Alzheimer entre pessoas com ascendência mista.

Nossa equipe aplicou o mapeamento de mistura a um conjunto de dados genéticos de hispânicos caribenhos que possuem uma mistura de ancestrais europeus, americanos nativos e africanos. Encontramos uma parte do genoma em que a ancestralidade dos nativos americanos tornava as pessoas menos propensas a ter a doença de Alzheimer. Essencialmente, descobrimos que, se você tiver a cor azul nessa parte do genoma, terá menos probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer. Acreditamos que com mais pesquisas podemos encontrar o gene específico responsável dentro do pedaço azul e já identificamos possíveis candidatos .

Uma observação importante é que a diversidade genética que desempenha um papel no risco de doenças não é visível a olho nu. Qualquer pessoa com ascendência nativa americana neste ponto específico do genoma - não apenas uma pessoa que se identifica ou se parece com um nativo americano - pode ter alguma proteção contra a doença de Alzheimer.

Nosso artigo ilustra que obter uma compreensão mais completa do risco da doença de Alzheimer requer o uso de métodos que podem fazer melhor uso dos conjuntos de dados limitados que existem para pessoas de ascendência não europeia. Ainda há muito a aprender sobre a doença de Alzheimer , mas cada novo gene ligado a essa doença é um passo para entender melhor suas causas e encontrar possíveis tratamentos .

As opiniões expressas neste artigo são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es), não refletindo necessariamente a posição institucional do maisconhecer.com

Diane Xue
Estudante de doutorado em genética de saúde pública e assistente de pesquisa em genética médica, Universidade de Washington

Hanley Kingston
Assistente de pesquisa em genética médica, Universidade de Washington

 

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