Dois novos estudos da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis apoiam o desenvolvimento de um tratamento amplamente aplicável para doenças neurodegenerativas que tem como alvo uma molécula que serve como o executor central na morte de axônios, a fiação do sistema nervoso.

O bloqueio desse executor molecular previne a perda de axônios, que tem sido implicada em muitas doenças neurodegenerativas, desde neuropatias periféricas à doença de Parkinson e glaucoma à esclerose lateral amiotrófica (ELA).

Os novos estudos, ambos publicados em 26 de outubro no Journal of Clinical Investigation , revelam detalhes surpreendentes sobre como a molécula – chamada SARM1 – desencadeia a morte do axônio que está por trás do desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. A pesquisa também aponta para novas abordagens terapêuticas para doenças definidas pela perda de axônios.

"Precisamos desesperadamente de tratamentos para doenças neurodegenerativas", disse o co-autor sênior Jeffrey Milbrandt, MD, Ph.D., Professor James S. McDonnell e chefe do Departamento de Genética. "Com a evidência do papel central do SARM1 nessas doenças, estamos muito interessados ??em encontrar maneiras de bloquear essa molécula - seja com inibidores de pequenas moléculas ou técnicas de terapia genética. Nossa pesquisa mais recente sugere que também podemos interferir em sua capacidade de conduzir neuroinflamação prejudicial. Estamos esperançosos que este trabalho levará a novas terapias eficazes em uma série de doenças neurodegenerativas e neuroinflamatórias."

Em 2017, Milbrandt e o coautor sênior Aaron DiAntonio, MD, Ph.D., Alan A. e Edith L. Wolff Professor de Biologia do Desenvolvimento, descobriram que SARM1 é uma enzima que pode promover a neurodegeneração. Logo depois, eles cofundaram uma empresa startup chamada Disarm Therapeutics para impulsionar o desenvolvimento de compostos de drogas que inibem o SARM1 para o tratamento de doenças caracterizadas pela degeneração do axônio. Em 2020, a Disarm Therapeutics foi adquirida pela Eli Lilly and Company para promover o desenvolvimento de terapias direcionadas ao SARM1 para doenças neurodegenerativas.

Em neurônios saudáveis, o SARM1 está sempre desligado. Mas após lesão ou devido a doença, SARM1 torna-se ativo. O SARM1 ativado é um incendiário – queima tanta energia celular que os axônios não conseguem sobreviver. Essa crise de energia desencadeia a desintegração dos axônios.

Para entender mais sobre o papel do SARM1 no desencadeamento da destruição do axônio, os pesquisadores estudaram uma misteriosa e extremamente rara síndrome de neuropatia progressiva – tão rara que não tem nome. Esta doença rara acabou por ser um bom modelo para a compreensão do papel do sistema imunológico em condições neuroinflamatórias em geral. Sequenciando genomas de pacientes, os pesquisadores descobriram que a perda de axônios foi causada por erros genéticos no gene NMNAT2, cuja função normal mantém o SARM1 desligado. Devido a esses erros genéticos, o SARM1 é constantemente ativado, o que desencadeia a destruição do axônio. Os pesquisadores usaram a técnica de edição de genes CRISPR para reproduzir essas mutações em camundongos. Como as pessoas com a síndrome, esses camundongos sobreviveram até a idade adulta, mas tiveram piora da disfunção motora, perda de axônios periféricos e, mais importante, uma infiltração de células imunes chamadas macrófagos.

Os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que a redução do número de macrófagos reverteu a perda de axônios e os sintomas da doença nos camundongos. O estudo sugere que o SARM1 não apenas contribui diretamente para a perda de axônios, mas também desempenha um papel na condução da neuroinflamação que serve apenas para agravar os problemas. As descobertas também sugerem que algumas condições neurodegenerativas podem ser tratadas com drogas imunomoduladoras que bloqueiam macrófagos ou outras células imunes inflamatórias.

No segundo artigo, os pesquisadores investigaram o possível papel do SARM1 na doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2a, uma forma comum de neuropatia periférica hereditária e um bom modelo para estudar a perda de axônios em geral. Os pacientes com esta doença apresentam perda progressiva de axônios motores e sensoriais e desenvolvem dificuldade para caminhar, fraqueza muscular e sensações de formigamento ou queimação nas mãos e nos pés. A doença é causada por uma mutação em uma importante proteína das mitocôndrias, as fábricas de energia das células. A mutação, em uma proteína chamada mitofusina2, prejudica a função normal das mitocôndrias. Muita pesquisa se concentrou nas mitocôndrias anormais, assumindo que elas devem ser a raiz do problema nesta doença.

Surpreendentemente, os pesquisadores descobriram que a exclusão do SARM1 em um modelo de roedor da doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2a interrompeu a maioria dos problemas que os animais exibiam – independentemente das mitocôndrias doentes. A eliminação do SARM1 bloqueou ou retardou a morte do axônio, atrofia muscular, anormalidades mitocondriais e problemas com as junções neuromusculares, onde os neurônios fazem interface com o músculo. Mesmo com a proteína mitofusina2 mutante presente, a exclusão de SARM1 protegeu as mitocôndrias de mais degradação e disfunção.

"Quando bloqueamos o SARM1, não apenas protegemos os axônios, mas também temos mitocôndrias muito mais saudáveis", disse DiAntonio. “Esta foi uma surpresa completa, mas esperamos que possa ser relevante em muitas doenças neurodegenerativas onde o dano mitocondrial é central, como a doença de Parkinson , já que muitas doenças neurodegenerativas têm um componente de disfunção mitocondrial”.