A miocardite é uma complicação que pode ocorrer em pacientes com câncer tratados com inibidores do checkpoint imunológico. Embora o evento adverso seja raro – afetando menos de 1% dos pacientes que recebem a imunoterapia – a taxa de mortalidade é de quase 50%. Agora, pesquisadores do Vanderbilt-Ingram Cancer Center identificaram o mecanismo para a inflamação mortal do coração.

Os pesquisadores descobriram que as células T que reconhecem o antígeno cardíaco ?-miosina são o mecanismo para essa complicação, estabelecendo a estrutura para identificar biomarcadores para que pacientes em risco possam ser reconhecidos e estratégias médicas desenvolvidas para que eles tolerem a imunoterapia. Suas descobertas foram publicadas em 16 de novembro na Nature .

"Em 2016, nosso grupo de pesquisa descreveu pela primeira vez dois pacientes com melanoma tratados com imunoterapia que desenvolveram miocardite e realizou alguns estudos iniciais ligando a atividade das células T no coração à condição, trabalho que foi publicado no The New England Journal of Medicine ," disse Justin Balko, PharmD, Ph.D., Ingram Associate Professor of Cancer Research, e co-autor correspondente do estudo. "Posteriormente, trabalhando com o Prêmio Nobel James P. Allison, Ph.D. do MD Anderson Cancer Center em Houston, ajudamos a caracterizar um modelo de camundongo que parecia replicar o que havíamos observado em pacientes ( publicado no Cancer Discoveryem 2020). Usando o mesmo modelo, juntamente com o oncologista Douglas Johnson, MD, MSCI em Vanderbilt e co-autor Javid Moslehi, MD na UCSF, fomos capazes de identificar o mecanismo de por que ocorre - e mais importante - traduzir isso de volta para os pacientes. Essa descoberta representa o próximo passo importante para tornar essas terapias frequentemente eficazes mais seguras para os pacientes”.

A equipe de pesquisa obteve amostras cardíacas e sangue periférico de três pacientes que sofreram miocardite grave após serem tratados com inibidores do ponto de controle imunológico. Essas amostras foram analisadas depois que a equipe replicou a miocardite relacionada à imunoterapia em um modelo de camundongo. Os pesquisadores sequenciaram células T individuais invadindo o coração durante a miocardite nos modelos de camundongos para reconstruir seus receptores. Esses receptores de células T foram então rastreados contra peptídeos para determinar a especificidade. Após a determinação do peptídeo específico, os pesquisadores analisaram as amostras humanas e descobriram que os três pacientes tinham células T reativas a essa mesma fonte de antígeno – uma proteína chamada ?-miosina, que é expressa apenas no coração e nos músculos esqueléticos.

"A extensão de nossas descobertas do modelo de camundongo para pacientes humanos foi uma parte fundamental do nosso trabalho. Esses resultados mostram como é útil ter um modelo de camundongo onde você pode fazer uma descoberta inicial e usá-la para entender algo sobre doenças humanas . Nossos dados mostram que a ?-miosina é um autoantígeno relevante para a doença em pacientes com miocardite relacionada à imunoterapia. Esperamos que esse entendimento mecanicista dessa complicação muitas vezes mortal possa abrir caminho para tornar a imunoterapia mais segura para os pacientes", disse o principal autor do estudo, Margaret Axelrod, Ph.D., aluna do Programa de Treinamento de Cientistas Médicos da Vanderbilt que concluiu seu Ph.D. no Balko Lab.

Atualmente, os médicos não têm uma compreensão clara do motivo pelo qual a miocardite relacionada à imunoterapia ocorre em alguns pacientes. Embora o tratamento precoce com esteróides possa melhorar as chances de sobrevivência, é necessário um tratamento mais eficaz. O estudo é o primeiro a identificar o papel da ?-miosina no mecanismo de complicações cardíacas dos inibidores do checkpoint imunológico. O estudo também está entre os primeiros a identificar um autoantígeno candidato para uma toxicidade de imunoterapia em humanos.

"Embora as células T autorreativas sejam o mecanismo presumido para muitas toxicidades para imunoterapias, rastreando a condição de volta a um receptor de célula T específico (muitas vezes único para cada paciente) e fonte de antígeno (desenhando de dezenas a centenas de milhares de antígenos potenciais no corpo humano) é uma tarefa assustadora", disse Balko.

Os pesquisadores da Vanderbilt que são coautores do estudo são WouterMeijers, MD, Ph.D., Elles Screever, Juan Qin, Ph.D., Mary Grace Carroll, Xiaopeng Sun, Elie Tannous, MD, Yueli Zhang, Ayaka Sugiura, Ph. .D., Brandie Taylor, Ann Hanna, Ph.D., Kaushik Amancherla, MD, Warren Tai, MD, Jordan Wright, MD, Ph.D., Susan Opalenik, Ph.D., Abigail Toren, Jeffrey Rathmell, Ph. .D., P. Brent Ferrell, MD, Elizabeth Phillips, Ph.D., Simon Mallal, MBBS, Douglas Johnson, MD, MSCI e Javid Moslehi, MD.