Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Princeton, do Instituto Flatiron da Fundação Simons, da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai e do Centro de Pesquisa Médica Naval começou a estudar um grupo de quase 3.000 membros do Corpo de Fuzileiros Navais dos EUA antes de um surto de COVID-19 durante seu treinamento em 2020 e continuou a acompanhá-los durante as infecções e depois. Os resultados de seu estudo aparecem na edição atual da revista Cell Systems.

Usando sequenciamento de RNA e análise de medidas clínicas, a equipe de pesquisa descobriu que, embora as mulheres infectadas apresentassem taxas mais altas de sintomas, sua carga viral média era 2,6 vezes menor que a dos homens. Eles também identificaram assinaturas moleculares que apontavam para uma base genética específica do sexo para a diferença. “As respostas específicas do sexo ao COVID-19 são notoriamente difíceis de estudar, devido às muitas variáveis ??de confusão, incluindo comorbidades, diferenças no ambiente, condicionamento físico, etc”, disse Olga Troyanskaya ,professor de ciência da computação e do Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics (LSI) e diretor da Princeton Precision Health na Princeton University, diretor associado de genômica do Flatiron Institute da Simons Foundation e um dos dois co-autores seniores de o estudo .

"Este estudo criou uma oportunidade sem precedentes", disse ela. “Esse grupo de fuzileiros navais treinando e vivendo juntos na base leva a uma coorte muito grande e bem controlada. Eles têm quase a mesma idade, vivem em condições quase idênticas, comem alimentos semelhantes. Eles estão aproximadamente no mesmo nível de condicionamento físico. Todos tinham gravidade semelhante da doença - COVID assintomático ou leve. O outro ponto crítico foi que este estudo inclui testes longitudinais de PCR, coleta de sangue e relatórios de sintomas – levando a dados antes, durante e depois de seus casos de COVID”.

“Através de um estudo longitudinal bem controlado de jovens recrutas da Marinha, fomos capazes de identificar diferenças sexuais em muitas métricas, incluindo sintomas, carga viral, transcriptoma sanguíneo, splicing de RNA e assinaturas proteômicas”, disse Stuart Sealfon, MD, da Sara B e Seth M. Glickenhaus Professor de Neurologia em Icahn Mount Sinai e o outro co-autor sênior do estudo. “Descobrimos que as mulheres têm maior expressão do gene estimulado por interferon antiviral pré-infecção (ISG), uma ampla gama de genes que geralmente funcionam para inibir a replicação viral. Nossos resultados indicam que essas diferenças de ISG podem mediar diferenças sexuais em resposta à infecção por vírus”.

Identificar essas diferenças ISG não levará imediatamente a um plano de tratamento, alertam os pesquisadores, mas fornece um caminho claro para a pesquisa biomédica.

“A identificação de assinaturas únicas entre os sexos ajudará a informar o projeto de futuras contramedidas médicas que podem prevenir e tratar infecções por SARS-CoV-2 não apenas em recrutas militares, mas também melhorar a saúde pública global”, disse o comandante Andrew Letizia, MD adjunto diretor da diretoria de doenças infecciosas do Naval Medical Research Center, investigador principal e autor do estudo.

Os autores observam algumas limitações de seu estudo, incluindo que a coorte era composta principalmente por adultos jovens e saudáveis ??e não incluía nenhum caso de COVID-19 grave, o que limitava sua capacidade de chegar a conclusões definitivas sobre a relevância desses achados para idosos ou menos saudáveis indivíduos ou ao desenvolvimento de casos mais graves de COVID-19.

Troyanskaya é um biólogo computacional, usando técnicas de análise avançada para filtrar enormes conjuntos de dados. Isso permitiu à equipe de pesquisa percorrer as muitas hipóteses existentes sobre as diferenças sexuais e encontrar uma explicação causal para as diferenças nos resultados: assinaturas moleculares específicas do sexo que estão presentes antes da infecção.

“As mulheres têm sistemas imunológicos mais ativos, mesmo antes de ficarem doentes”, explicou Natalie Sauerwald, uma das co-autoras, pesquisadora do Flatiron Institute e pesquisadora colaboradora visitante da Universidade de Princeton. O outro co-primeiro autor, Zijun “Frank” Zhang, também foi pesquisador de pós-doutorado com Troyanskaya em Princeton e Flatiron antes de ingressar no corpo docente de pesquisa na Divisão de Inteligência Artificial em Medicina do Cedars-Sinai Medical Center.

“Nossa análise indica que a imunidade inata das mulheres é mais ativada antes e durante a infecção, ajudando assim a combater o vírus de forma mais eficaz”, disse Sauerwald.

A guerra imunológica é exaustiva, e é também por isso que as mulheres apresentam sintomas mais graves durante as infecções por COVID: febre alta, fadiga mais intensa e tosse pior.

“Lembre-se, os sintomas são em parte devido ao seu sistema imunológico combatendo a infecção”, disse Troyanskaya.

O resultado é que as mulheres se sentem mais doentes enquanto lutam contra a doença, mas têm cargas virais mais baixas e resultados melhores do que os homens com a mesma exposição.

Já se sabia que os homens tinham piores resultados de COVID, mas o que tornou este estudo único foi que os cientistas computacionais tinham dados suficientes - e, criticamente, exames de sangue pré-infecção - para criar um modelo causal ligando estados imunológicos inatos pré-infecção específicos do sexo resposta à infecção e resultados.

“Existem muitas diferenças biológicas entre homens e mulheres”, disse Sauerwald. “Os homens têm maior incidência de doenças cardiovasculares e outras comorbidades. Existem diferenças hormonais e muitos outros fatores que poderiam explicar essa diferença entre homens e mulheres no COVID. Mas com nossos dados e modelagem, conseguimos pela primeira vez mostrar um vínculo significativo entre as diferenças de nível imunológico pré-infecção entre os sexos e os resultados que vimos durante a infecção”.

Para o estudo COVID-19 Health Action Response for Marines (CHARM) para investigar a base das diferenças sexuais do COVID, os pesquisadores coletaram e analisaram dados de recrutas da Marinha quando começaram o treinamento. Um total de 2.641 homens e 244 mulheres inicialmente soronegativos para SARS-CoV-2 foram acompanhados por 12 semanas com triagem regular de sintomas, testes de PCR e coleta de sangue.

Durante esses três meses, que incluíram duas semanas de quarentena supervisionada e 10 semanas de treinamento da Marinha, um total de 1.033 homens e 137 mulheres testaram positivo para SARS-CoV-2. O estudo foi realizado entre maio e setembro de 2020, antes do lançamento de vacinas ou tratamentos, e nenhum dos participantes estava inscrito em outros ensaios clínicos na época.