Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine dizem ter criado um modelo "organoide" tridimensional desenvolvido em laboratório, derivado de tecido humano e projetado para avançar na compreensão sobre como os estágios iniciais do câncer se desenvolvem na junção gastroesofágica (GEJ) - o ponto onde o tubo alimentar do sistema digestivo encontra o estômago.

Um relatório sobre as descobertas do modelo organoide, publicado na Science Translational Medicine , também revela um possível alvo biológico para o tratamento de cânceres de GEJ com uma droga que os pesquisadores já demonstraram que pode retardar ou interromper o crescimento de tais tumores em camundongos.

De acordo com a American Cancer Society, os cânceres gastroesofágicos ceifam mais de um milhão de vidas todos os anos em todo o mundo, com taxas de câncer GEJ aumentando mais do que o dobro nas últimas décadas, de 500.000 para 1 milhão de novos casos anualmente. Refluxo ácido, tabagismo e infecção bacteriana do estômago por Helicobacter pylori são fatores de risco bem estabelecidos para tumores do esôfago e do estômago.

Mas os especialistas dizem que tem sido difícil mostrar como o câncer começa na junção do estômago e do esôfago, em parte devido à falta de modelos biologicamente relevantes de doenças iniciais específicas do GEJ para pesquisa.

"Como não temos um modelo único que distinga os tumores GEJ, os cânceres gastroesofágicos geralmente são classificados como câncer esofágico ou câncer gástrico - não câncer GEJ", diz o gastroenterologista Stephen Meltzer, MD, o Harry e Betty Myerberg/Thomas R. Hendrix e Professor de Pesquisa Clínica da American Cancer Society na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e autor correspondente do estudo.

"Nosso modelo não apenas ajuda a identificar mudanças cruciais que ocorrem durante o crescimento do tumor no GEJ, mas também estabelece uma estratégia para estudos futuros para ajudar a entender os tumores de outros órgãos".

Meltzer e uma equipe de especialistas em biologia celular , epigenômica, perfil lipídico e análise de big data criaram o modelo de doença GEJ coletando tecido de biópsia humana normal de pacientes submetidos a endoscopia digestiva alta. Organoides compreendem coleções tridimensionais de células derivadas de células-tronco que podem replicar características de um órgão ou o que um órgão faz, como produzir tipos específicos de células.

Usando repetições palindrômicas regularmente interespaçadas agrupadas (CRISPR/Cas9), uma tecnologia de edição de genes, os pesquisadores eliminaram dois genes supressores de tumor importantes (TP53 e CDKN2A) nos organoides. O nocaute duplo desses genes fez com que as células se tornassem mais cancerosas, com crescimento mais rápido e características microscópicas mais próximas da malignidade. Esses organoides alterados também formaram tumores em camundongos imunodeficientes.

A equipe também encontrou anormalidades em uma classe de moléculas (lipídios) que armazenam energia, mas também exercem uma variedade de outras funções, e identificaram o fator ativador de plaquetas como um lipídio regulado nos organoides GEJ. As plaquetas circulam na corrente sanguínea e se unem ou coagulam quando reconhecem vasos sanguíneos danificados e podem causar doenças de coagulação em algumas pessoas.

Os pesquisadores usaram o WEB2086, que interrompeu o crescimento de tumores organoides GEJ implantados. WEB2086, um composto aprovado pela Food and Drug Administration e usado para tratar doenças plaquetárias, inibe os receptores do fator ativador de plaquetas na mina.

Meltzer diz que mais estudos pré-clínicos podem ser necessários antes de usar o composto em pacientes humanos , mas que os organoides podem ajudar a avançar nesses estudos.

“Combinar organoides com este método de edição de genes [CRISPR/Cas9] é uma estratégia potencialmente frutífera para estudar outros tumores humanos em geral”, diz Meltzer.