As células visuais na retina humana podem não simplesmente morrer em algumas doenças, mas são previamente transportadas mecanicamente para fora da retina. Cientistas do Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) e do Centro de Terapias Regenerativas de Dresden (CRTD) na TU Dresden descobriram isso.

Para a pesquisa, eles usaram retinas humanas em miniatura produzidas em laboratório, os chamados organoides. Na nova edição da revista Nature Communications , eles relatam sua descoberta, que abre caminho para abordagens de pesquisa completamente novas, especialmente em conexão com a degeneração macular relacionada à idade (DMRI).

"Esse princípio, conhecido como extrusão celular, ainda não foi estudado em doenças neurodegenerativas ", diz o professor Mike Karl, que lidera o grupo de pesquisa. AMD é a principal causa de cegueira e deficiência visual grave na Alemanha. Estima-se que um quarto das pessoas com mais de 60 anos sofra de DMRI. A mácula é uma região especial dentro da retina humana necessária, entre outras coisas, para a visão colorida de alta resolução. Na DMRI, milhares de células visuais sensíveis à luz, as chamadas células fotorreceptoras, são perdidas na mácula.

"Este foi o ponto de partida para o nosso projeto de pesquisa: observamos que os fotorreceptores estão perdidos, mas não conseguimos detectar nenhuma morte celular na retina ", explica Mike Karl, que realiza pesquisas no site Dresden do DZNE e do CRTD na TU Dresden. "Metade de todos os fotorreceptores desapareceu do organoide da retina em dez dias, mas obviamente eles não morreram na retina. Isso nos deixou curiosos."

Para os pesquisadores - estavam envolvidos o DZNE e o CRTD, além do Centro Helmholtz de Pesquisa Ambiental (UFZ) - iniciou-se uma elaborada busca pelas causas. Isso os levou a um estudo de 2012: Jody Rosenblatt, do King's College, em Londres, foi a primeira a descrever a extrusão de células vivas – a ejeção mecânica de células do epitélio.

As células assim extrudidas morrem apenas em sucessão. Ela demonstrou esse mecanismo em células epiteliais simples do rim. Mike Karl e sua equipe agora mostraram em seu trabalho pioneiro que essa extrusão também pode ser desencadeada na retina muito mais complexa, composta por vários tipos de células diferentes, e leva à neurodegeneração. Curiosamente, essa extrusão celular poderia explicar as células periféricas que foram relatadas anteriormente no envelhecimento e na retina doente de pacientes com DMRI e outras doenças, mas não foram estudadas em detalhes até agora.

Os pesquisadores fizeram uso de uma técnica que haviam desenvolvido anteriormente: eles trabalharam com os chamados organoides da retina – um modelo tridimensional semelhante a um órgão da retina humana cultivado a partir de células-tronco humanas em laboratório. Esses organoides fornecem algumas características da mácula humana. A equipe descobriu que duas substâncias previamente descritas em várias doenças neurodegenerativas – as proteínas HBEGF e TNF – são suficientes para desencadear a degeneração no organoide da retina .

Durante esse processo, os pesquisadores filmaram os organoides em tempo real pelas chamadas imagens ao vivo, consideradas o padrão-ouro para rastreamento de células. "Conseguimos capturar a degeneração dos fotorreceptores por meio da extrusão celular no laboratório", diz Mike Karl. Os cientistas descobriram que essa extrusão é desencadeada pela ativação da proteína PIEZO1, um sensor de forças biomecânicas.

Que a biomecânica pode desempenhar um papel maior na degeneração da retina é uma nova descoberta. "A retina não é conhecida por ser um tecido biomecanicamente ativo, como um músculo. Sabia-se que as doenças do sistema nervoso estão associadas a alterações na forma das células, mas até que ponto os reguladores biomecânicos estão envolvidos ainda não foi estudado em detalhe", diz Karl.

Graças aos organoides, ele e sua equipe puderam observar os processos de maneira acelerada, por assim dizer: embora demore vários anos ou mesmo décadas para que os fotorreceptores desapareçam nos pacientes, esse processo pode agora ser reproduzido em laboratório em apenas 40 dias. Na próxima etapa, os pesquisadores querem agora saber se esse mecanismo ocorre em pacientes humanos da mesma forma que em organoides. As descobertas iniciais sugerem que este pode ser o mesmo mecanismo, mas ainda faltam provas.

Em seu estudo, os pesquisadores de Dresden também descobriram que agentes farmacológicos podem prevenir a extrusão em um ambiente experimental em seu modelo. Eles usaram um veneno especial de cobra para bloquear o mecanossensor PIEZO1 nas células. Como resultado, não apenas os fotorreceptores não foram ejetados, mas também outras alterações patológicas na retina foram evitadas. "Isso dá esperança para o desenvolvimento de futuros tratamentos preventivos e terapêuticos para doenças neurodegenerativas complexas, como a DMRI", diz Mike Karl.