Pesquisadores do MIT identificaram moléculas encontradas no muco que podem bloquear a infecção por cólera, interferindo nos genes que fazem com que o micróbio mude para um estado nocivo.

Essas moléculas protetoras, conhecidas como glicanos, são os principais constituintes das mucinas, os polímeros formadores de gel que compõem o muco. A equipe do MIT identificou um tipo específico de glicano que pode impedir que o Vibrio cholerae produza a toxina que geralmente causa diarreia grave.

Se esses glicanos pudessem ser entregues no local da infecção, eles poderiam ajudar a fortalecer a barreira do muco e prevenir os sintomas da cólera, que afetam até 4 milhões de pessoas por ano. Como os glicanos desarmam as bactérias sem matá-las, eles podem ser uma alternativa atraente aos antibióticos, dizem os pesquisadores.

"Ao contrário dos antibióticos, onde você pode desenvolver resistência muito rapidamente, esses glicanos na verdade não matam as bactérias. Eles apenas parecem desligar a expressão gênica de suas toxinas de virulência, então é outra maneira de tentar tratar essas infecções", diz Benjamin Wang Ph.D. '21, um dos principais autores do estudo.

Julie Takagi Ph.D. '22 também é um dos principais autores do artigo. Katharina Ribbeck, a professora Andrew e Erna Viterbi de Engenharia Biológica no MIT, é a autora sênior do estudo, publicado hoje no EMBO Journal .

Outros membros importantes da equipe de pesquisa são Rachel Hevey, pesquisadora associada da Universidade de Basel; Micheal Tiemeyer, professor de bioquímica e biologia molecular na Universidade da Geórgia; e Fitnat Yildiz, professor de microbiologia e toxicologia ambiental da Universidade da Califórnia em Santa Cruz.

Nos últimos anos, Ribbeck e outros descobriram que o muco, que reveste grande parte do corpo, desempenha um papel fundamental no controle de micróbios. O laboratório de Ribbeck mostrou que os glicanos - moléculas complexas de açúcar encontradas no muco - podem desativar bactérias como Pseudomonas aeruginosa e a levedura Candida albicans, impedindo-as de causar infecções prejudiciais.

A maioria dos estudos anteriores de Ribbeck se concentrou em patógenos pulmonares, mas no novo estudo, os pesquisadores voltaram sua atenção para um micróbio que infecta o trato gastrointestinal. Vibrio cholerae, que muitas vezes se espalha através de água potável contaminada, pode causar diarreia grave e desidratação. Vibrio cholerae vem em muitas cepas, e pesquisas anteriores mostraram que o micróbio só se torna patogênico quando é infectado por um vírus chamado fago CTX.

"Esse fago carrega os genes que codificam a toxina do cólera, que é realmente o responsável pelos sintomas da infecção grave do cólera", diz Wang.

Para que essa "conversão toxigênica" ocorra, o fago CTX deve se ligar a um receptor na superfície da bactéria conhecido como pilus coregulado por toxina (TCP). Trabalhando com glicanos de mucina purificados do trato gastrointestinal de porcos, a equipe do MIT descobriu que os glicanos suprimem a capacidade da bactéria de produzir o receptor TCP, de modo que o fago CTX não pode mais infectá-lo.

Os pesquisadores também mostraram que a exposição a glicanos de mucina altera dramaticamente a expressão de muitos outros genes, incluindo aqueles necessários para produzir a toxina da cólera. Quando as bactérias foram expostas a esses glicanos, elas quase não produziram a toxina da cólera.

Quando o Vibrio cholerae infecta as células epiteliais que revestem o trato gastrointestinal , as células começam a produzir em excesso uma molécula chamada AMP cíclico. Isso faz com que eles secretem grandes quantidades de água, levando a diarreia grave. Os pesquisadores descobriram que quando expuseram células epiteliais humanas ao Vibrio cholerae que havia sido desarmado por mucina glicanas, as células não produziram AMP cíclico ou começaram a vazar água.

Os pesquisadores então investigaram quais glicanos específicos poderiam estar agindo no Vibrio cholerae. Para fazer isso, eles trabalharam com o laboratório de Hevey para criar versões sintéticas dos glicanos mais abundantes encontrados nas amostras naturais de mucina que estavam estudando. A maioria dos glicanos sintetizados por eles tem estruturas conhecidas como núcleo 1 ou núcleo 2, que diferem ligeiramente no número e tipo de monossacarídeos que contêm.

Os pesquisadores descobriram que os glicanos do núcleo 2 desempenharam o papel mais importante em domar a infecção por cólera. Estima-se que 50 a 60% das pessoas infectadas com Vibrio cholerae sejam assintomáticas, então os pesquisadores levantam a hipótese de que os casos sintomáticos podem ocorrer quando essas mucinas bloqueadoras do cólera estão ausentes.

"Nossas descobertas sugerem que talvez as infecções ocorram quando a barreira do muco está comprometida e falta essa estrutura de glicano em particular", diz Ribbeck.

Ela agora está trabalhando em maneiras de fornecer glicanos de mucina sintéticos, possivelmente junto com antibióticos, para locais de infecção. Os glicanos por conta própria não podem aderir aos revestimentos mucosos do corpo, então o laboratório de Ribbeck está explorando a possibilidade de amarrar os glicanos a polímeros ou nanopartículas, para ajudá-los a aderir a esses revestimentos. Os pesquisadores planejam começar com patógenos pulmonares, mas também esperam aplicar essa abordagem a patógenos intestinais, incluindo o Vibrio cholerae.

"Queremos aprender a fornecer glicanos sozinhos, mas também em conjunto com antibióticos, onde você pode precisar de uma abordagem em duas frentes. Esse é nosso principal objetivo agora, porque vemos muitos patógenos afetados por diferentes estruturas de glicano", diz Ribbeck .