Saúde
Estudo identifica dois genes ligados à microcefalia
Cientistas da Northwestern Medicine identificaram variantes de DNA causadoras de doenças em dois genes ligados a déficits de desenvolvimento neurológico, incluindo microcefalia em crianças, de acordo com descobertas publicadas na Nature
Por
Olivia Dimmer - 15/12/2022
A perda de slf2 e smc5 no peixe-zebra dá origem a microcefalia e padrões craniofaciais aberrantes. a Acima: Imagens laterais representativas de campo brilhante adquiridas 3 dias após a fertilização (dpf); a forma tracejada branca representa o tamanho da cabeça medido. Abaixo: Imagens ventrais representativas do sinal GFP da região anterior de -1.4col1a1:egfp larvas repórteres transgênicas em 3 dpf. As linhas tracejadas brancas mostram o ângulo ceratohial. b Quantificação das medidas do tamanho lateral da cabeça. As larvas foram injetadas com dois sgRNAs independentes direcionados a slf2 com ou sem Cas9; n = 3 experimentos independentes (da esquerda para a direita; 56, 37, 37, 36, 36 larvas/lote). c Quantificação do ângulo ceratohial. As larvas foram injetadas com dois sgRNAs slf2 independentes: n = 3 experimentos independentes (da esquerda para a direita; 39, 42, 30, 20, 44 larvas/lote). d Superior: Imagens representativas de campo claro lateral a 3 dpf. Abaixo: Imagens ventrais representativas do sinal GFP na região anterior de larvas transgênicas ?1.4col1a1:egfp smc5 sgRNA1 em 3 dpf. e Quantificação das medidas do tamanho lateral da cabeça em larvas de 3 dpf (conforme mostrado no painel a); n = 3 experimentos independentes (da esquerda para a direita; 50, 50, 52, 46, 53, 38 larvas/lote). O gráfico mostra dois experimentos independentes para sgRNA1 e sgRNA2 com uma linha vertical agrupando controles independentes com condições de teste. f Quantificação do ângulo ceratohial. As larvas foram injetadas com dois sgRNAs smc5 independentes: n = 3 experimentos independentes (da esquerda para a direita; 34, 53, 37, 62, 28, 48 larvas/lote). O gráfico mostra dois experimentos independentes para sgRNA1 e sgRNA2 com uma linha vertical agrupando controles independentes com condições de teste. g Esquerda:?/? mutantes a 3 dpf. Direita: Quantificação das medições do tamanho lateral da cabeça em 3 dpf WT controle e larvas mutantes slf2 ?/? (como mostrado em a); n = 3 experimentos independentes (da esquerda para a direita; 10, 12, 12 larvas/lote). Em (a, b): (canto superior esquerdo) a forma tracejada branca representa o tamanho da cabeça medido; (inferior esquerdo) linhas tracejadas brancas mostram o ângulo ceratohyal medido. Cartilagem de MK Meckel, cartilagem ceratohial CH (indicada com pontas de seta, respectivamente) e arcos ceratobranquiais CB (asteriscos). As barras de escala representam 300 ?m, com dimensionamento equivalente entre os painéis. As barras de erro representam o desvio padrão da média. As diferenças estatísticas foram determinadas com um teste t de Student não pareado (bilateral). Crédito: Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34349-8
Cientistas da Northwestern Medicine identificaram variantes de DNA causadoras de doenças em dois genes ligados a déficits de desenvolvimento neurológico, incluindo microcefalia em crianças, de acordo com descobertas publicadas na Nature Communications .
A microcefalia, uma condição na qual a cabeça do bebê é menor do que o esperado, é uma manifestação comum de vários distúrbios do neurodesenvolvimento causados por interrupções na replicação, reparo ou divisão celular do DNA.
Em colaboração com uma equipe global de cientistas, os investigadores compararam dados completos de sequenciamento do exoma de 11 indivíduos afetados de todo o mundo com microcefalia, baixa estatura, anormalidades cardíacas e anemia. Eles descobriram que as variantes de DNA em dois genes , SLF2 e SMC5, comprometem a estabilidade da proteína e reduzem a capacidade das células de reparar o DNA danificado.
Em seguida, eles validaram essas descobertas em um modelo de peixe-zebra .
"Nós inativamos os ortólogos SLF2 e SMC5 no genoma do peixe-zebra", disse Erica Davis, Ph.D., professora associada de Pediatria e de Biologia Celular e do Desenvolvimento e co-autora sênior do estudo.
"Medimos o tamanho da cabeça do peixe-zebra e descobrimos que houve uma redução significativa em relação aos irmãos normais. Também avaliamos o padrão da face do peixe-zebra medindo as estruturas da cartilagem e vimos algo semelhante ao que havia neste grupo de crianças."
As descobertas ajudarão na detecção precoce e diagnóstico de microcefalia e outras condições, disse Davis.
"As descobertas desta pesquisa adicionarão dois genes aos testes de painel de genes diagnósticos ou aos testes clínicos completos de exoma ou sequenciamento do genoma que estão sendo solicitados para crianças que apresentam microcefalia ou uma preocupação com doenças do neurodesenvolvimento", disse Davis, que também é o Anne Marie e Francis Klocke, MD Research Scholar no Hospital Infantil Ann & Robert H. Lurie de Chicago.
"Também está nos informando sobre grupos de proteínas que desempenham uma função semelhante na célula, o complexo RAD18-SLF1/2-SMC5/6".
Embora o complexo ainda não seja bem compreendido, disse Davis, as descobertas do estudo ressaltam a importância desses genes na manutenção da estabilidade do genoma, regulando a replicação do DNA e a divisão celular .
Pesquisas futuras se concentrarão em entender melhor essa conexão e por que o cérebro é tão suscetível, disse Davis. "Um tema importante do meu laboratório é o interesse em distúrbios congênitos ultra-raros", disse Davis.
"O primeiro pilar disso é identificar os genes causais, o segundo é entender o mecanismo e o terceiro é o desenvolvimento terapêutico. À medida que desenvolvemos esses modelos de peixe-zebra, isso nos dá uma nova ferramenta para tentar identificar maneiras de corrigir um processo celular que desapareceu errado."
Mais informações: Laura J. Grange et al, Variantes patogênicas em SLF2 e SMC5 causam cromossomos segmentados e hiperploidia variegada em mosaico, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34349-8
Informações do jornal: Nature Communications
