A sepse é uma condição com risco de vida decorrente da resposta exagerada do corpo contra uma infecção, levando-o a ferir seus próprios tecidos e órgãos. A primeira referência conhecida à "sepse" remonta a mais de 2.700 anos , quando o poeta grego Homero a usou como um derivado da palavra "sepo", que significa "eu apodreço".

Apesar das melhorias dramáticas na compreensão dos mecanismos imunológicos por trás da sepse , ela ainda continua sendo uma grande preocupação médica, afetando 750.000 pessoas nos EUA e quase 50 milhões de pessoas globalmente a cada ano. A sepse foi responsável por 11 milhões de mortes em todo o mundo em 2017 e é a condição médica mais cara nos EUA, custando mais de dezenas de bilhões de dólares anualmente.

Somos pesquisadores que estudam como certos tipos de bactérias interagem com as células durante as infecções. Queríamos entender exatamente como uma resposta imune exagerada pode resultar em efeitos prejudiciais e até letais, como a sepse. Em nossa pesquisa, publicada recentemente na Science Immunology , descobrimos as células e moléculas que potencialmente desencadeiam a morte por sepse.

A resposta do corpo à infecção começa quando as células imunes reconhecem os componentes do patógeno invasor. Essas células então liberam moléculas como citocinas que ajudam a eliminar a infecção. As citocinas são um amplo grupo de pequenas proteínas que recrutam outras células imunes para o local da infecção ou lesão.

Embora as citocinas desempenhem um papel essencial na resposta imune, a produção excessiva e descontrolada de citocinas pode levar a uma perigosa tempestade de citocinas associada à sepse. As tempestades de citocinas foram observadas pela primeira vez no contexto da doença do enxerto contra o hospedeiro , decorrente de complicações do transplante. Eles também podem ocorrer durante infecções virais , incluindo COVID-19 . Essa resposta imune descontrolada pode levar à falência de múltiplos órgãos e à morte .

Entre as centenas de citocinas existentes, o fator de necrose tumoral, ou TNF , destaca-se como o mais potente e o mais estudado nos últimos 50 anos.

O fator de necrose tumoral deve seu nome à sua capacidade de induzir a morte de células tumorais quando o sistema imunológico é estimulado por um extrato bacteriano chamado toxina de Coley , em homenagem ao pesquisador que o identificou há mais de um século. Essa toxina foi posteriormente reconhecida como lipopolissacarídeo, ou LPS , um componente da membrana externa de certos tipos de bactérias. O LPS é o gatilho conhecido mais forte do TNF, que, uma vez em alerta, auxilia no recrutamento de células imunes para o local da infecção para eliminar bactérias invasoras.

Em condições normais, o TNF promove processos benéficos como sobrevivência celular e regeneração tecidual . No entanto, a produção de TNF deve ser rigorosamente regulada para evitar inflamação sustentada e proliferação contínua de células imunes. A produção descontrolada de TNF pode levar ao desenvolvimento de artrite reumatóide e condições inflamatórias semelhantes.

Em condições de infecção, o TNF também deve ser rigorosamente regulado para evitar danos excessivos nos tecidos e órgãos devido à inflamação e uma resposta imune hiperativa. Quando o TNF é deixado descontrolado durante as infecções, pode levar à sepse . Por várias décadas, os estudos de choque séptico foram modelados investigando as respostas ao LPS bacteriano. Nesse modelo, o LPS ativa certas células imunes que desencadeiam a produção de citocinas inflamatórias, em particular o TNF. Isso então leva à proliferação, recrutamento e morte excessiva de células imunes, resultando em danos aos tecidos e órgãos. Muito forte de uma resposta imune não é uma coisa boa.

Os pesquisadores demonstraram que o bloqueio da atividade do TNF pode efetivamente tratar várias doenças autoimunes, incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática e doença inflamatória intestinal. O uso de bloqueadores de TNF aumentou dramaticamente nas últimas décadas, atingindo um tamanho de mercado de aproximadamente US$ 40 bilhões .

No entanto, os bloqueadores de TNF não tiveram sucesso na prevenção da tempestade de citocinas que pode surgir de infecções por COVID-19 e sepse. Isso ocorre em parte porque exatamente como o TNF desencadeia seus efeitos tóxicos no corpo ainda é pouco compreendido, apesar de anos de pesquisa.

Estudar a sepse pode fornecer algumas pistas sobre como o TNF medeia como o sistema imunológico responde à infecção. Em condições inflamatórias agudas, como sepse, os bloqueadores de TNF são menos capazes de lidar com a superprodução de TNF. No entanto, estudos em camundongos mostram que a neutralização do TNF pode prevenir a morte do animal por LPS bacteriano. Embora os pesquisadores ainda não entendam o motivo dessa discrepância, ela destaca a necessidade de entender melhor como o TNF contribui para a sepse.

As células sanguíneas produzidas na medula óssea , ou células mielóides, são conhecidas por serem as principais produtoras de TNF . Então nos perguntamos se as células mielóides também medeiam a morte induzida por TNF.

Primeiro, identificamos quais moléculas específicas podem oferecer proteção contra a morte induzida por TNF. Quando injetamos em camundongos uma dose letal de TNF, descobrimos que camundongos sem TRIF ou CD14 , duas proteínas tipicamente associadas a respostas imunes a LPS bacteriano, mas não a TNF, melhoraram a sobrevida. Essa descoberta é paralela ao nosso trabalho anterior identificando esses fatores como reguladores de um complexo proteico que controla a morte celular e a inflamação em resposta ao LPS.

Em seguida, queríamos descobrir quais células estão envolvidas na morte induzida por TNF. Quando injetamos uma dose letal de TNF em camundongos sem as duas proteínas em dois tipos específicos de células mieloides , neutrófilos e macrófagos, os camundongos reduziram os sintomas de sepse e melhoraram a sobrevida. Este achado posiciona os macrófagos e neutrófilos como os principais desencadeadores da morte mediada por TNF em camundongos.

Nossos resultados também sugerem TRIF e CD14 como potenciais alvos de tratamento para sepse, com a capacidade de reduzir a morte celular e a inflamação.