Pesquisas anteriores em neurociência consistentemente encontraram uma ligação entre desvios do metabolismo "normal" do ferro, também conhecido como desregulação do ferro, e diferentes doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson (DP) e a esclerose múltipla (EM). Especificamente, descobriu-se que as regiões do cérebro associadas a essas doenças são frequentemente preenchidas por microglia (ou seja, células imunes residentes) repletas de ferro.

Embora a associação entre desregulação do ferro e doenças neurodegenerativas esteja bem documentada, as formas pelas quais o acúmulo de ferro afeta a fisiologia da microglia e da neurodegeneração ainda não foram totalmente compreendidas. Pesquisadores da empresa global de saúde Sanofi realizaram recentemente um estudo com o objetivo de preencher essa lacuna na literatura, entendendo melhor como a microglia responde ao ferro.

“Durante anos, sabe-se que o ferro se acumula nas regiões cerebrais afetadas na DP, esclerose múltipla e outras doenças neurodegenerativas”, disse Timothy Hammond, um dos pesquisadores que realizou o estudo, ao MedicalXpress. "Isso é algo que podemos ver em pacientes usando imagens de ressonância magnética, onde foi demonstrado que os níveis de ferro aumentam ao longo da doença. Também tivemos nossos próprios dados de pacientes com EM progressiva mostrando desregulação de ferro na microglia cerebral, as células imunes residentes do cérebro".

O principal objetivo do trabalho recente de Hammond e seus colegas foi entender melhor como o acúmulo de ferro na micróglia afeta o funcionamento e a saúde dessas células. Seu trabalho se baseia em estudos anteriores e na descoberta, em 2012, de uma forma de morte celular dependente de ferro, conhecida como ferroptose.

A ferroptose é uma forma de morte celular mediada pela peroxidação lipídica dependente de ferro, um processo que danifica os lipídios ao oxidá-los. Em seu artigo, os pesquisadores levantaram a hipótese de que a micróglia carregada de ferro é suscetível à ferroptose e que isso pode desempenhar um papel nas doenças neurodegenerativas.

"Tivemos que alavancar várias abordagens neste estudo, incluindo transcriptômica de célula única e CRISPR, mas a ferramenta que realmente nos permitiu separar esses mecanismos foi uma tricultura complexa de células humanas derivadas de iPSC contendo micróglia, astrócitos e neurônios— três dos principais tipos de células do cérebro", explicou Hammond. "Esta ferramenta foi desenvolvida anteriormente por um cientista da minha equipe, Sean Ryan, que também é o principal autor do nosso artigo."

Para conduzir seus experimentos, os pesquisadores cultivaram micróglia em um sistema de três culturas. Usando uma série de técnicas genéticas e experimentais, eles mostraram que essas microglias são altamente responsivas ao ferro e também suscetíveis à ferroptose.

Além disso, a equipe mostrou que uma sobrecarga de ferro causa uma mudança no estado transcricional microglial, que se sobrepõe a uma assinatura transcriptômica observada na microglia no tecido cerebral de pacientes falecidos com DP. Quando eles removeram a micróglia de seu sistema de tricultura, Hammond e seus colegas observaram que a neurotoxicidade induzida por ferro no sistema desacelerou significativamente. Isso sugere que as respostas da microglia à sobrecarga de ferro desempenham um papel crucial na neurodegeneração.

Este estudo é um dos primeiros a mostrar como a micróglia carregada de ferro pode contribuir para diferentes DP e outras doenças neurodegenerativas . No futuro, poderá abrir caminho para novas descobertas importantes, potencialmente informando o desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas para essas doenças.

“Acreditamos que a microglia está realmente tentando proteger os neurônios absorvendo o ferro tóxico e armazenando-o com segurança, mas com o tempo a microglia fica sobrecarregada e morre, liberando o ferro armazenado e fazendo com que os neurônios morram também”, disse Hammond. “Temos que ter cuidado em como direcionamos a microglia terapeuticamente, porque eles realizam muitas atividades benéficas, mas se pudermos encontrar uma abordagem direcionada, isso pode ser um nódulo importante para doenças como Parkinson com acúmulo excessivo de ferro ”.