Nosso sistema imunológico reage mais fortemente às cepas virais que encontramos em nossa infância. Os cientistas chamam isso de pecado antigênico original (OAS) - o primeiro rubor do corpo com um vírus como influenza ou COVID sendo o "pecado original" que influencia para sempre sua resposta imune contra cepas mais recentes. De acordo com a teoria da OEA, não importa quantas vacinas contra a gripe ou reforços contra a COVID recebamos, nossos corpos teimosamente insistem em produzir anticorpos cansados ??contra uma cepa antiga de um vírus.

Agora, um novo estudo fornece algumas das evidências mais claras até o momento para quando a OAS acontece e não acontece, esclarecendo como esse fenômeno nebuloso realmente funciona quando estudado em laboratório. As descobertas, publicadas na Nature , podem ter implicações de longo alcance para o desenvolvimento de vacinas contra influenza e COVID.

"Nosso objetivo era entender os princípios básicos subjacentes à OEA, para que os pesquisadores que fabricam essas vacinas pudessem ter em mente os efeitos potenciais", disse Gabriel D. Victora, da Rockefeller. “Com uma nova técnica , apresentamos os fundamentos de como a OAS deve ser vista de uma perspectiva experimental e respondemos a uma pergunta que acreditamos ser a chave para o desenvolvimento de vacinas ”.

A OAS foi inicialmente descrita na década de 1950 por Thomas Francis Jr., um lendário virologista que isolou a primeira cepa de influenza humana nos Estados Unidos. Filho de um pastor presbiteriano, Francis escolheu terminologia decididamente religiosa para expressar sua frustração com a tendência do sistema imunológico de o primeiro antígeno que encontra, mesmo em seu próprio detrimento.

"Francis percebeu que era possível calcular a idade de uma pessoa observando seus anticorpos contra a gripe", diz Victora. "Os anticorpos mais fortes das pessoas eram geralmente para as cepas que circulavam quando eram jovens."

"Ame ou odeie, o termo pegou e se tornou um elemento básico nas conversas sobre vacinação viral."

Se a OAS fosse rigorosamente verdadeira, seria difícil para um programa de vacinas superar a resistência do corpo à mudança. Após a exposição a uma nova cepa de gripe por meio de vacinas sazonais, o corpo reutilizaria repetidamente sua coorte original de células B e suprimiria a formação de novas. “Segundo a ideia da OAS, seu corpo não seria capaz de desenvolver novas respostas imunes às variantes em evolução de um vírus, porque ficaria viciado na primeira cepa que você encontrasse”, diz Victora.

Apesar de meio século de evidências epidemiológicas desse fenômeno frustrante, no entanto, a extensão precisa da OEA provou ser difícil de medir em um ambiente de laboratório. "Não foi fácil gerar bons dados experimentais no OAS", diz Victora. "Experimentos anteriores deram resultados discrepantes - às vezes os pesquisadores veem isso, às vezes não."

Em uma tentativa de entender melhor a OAS e seus impactos nas vacinas sazonais e doses de reforço, Victora e seus colegas desenvolveram o mapeamento do destino molecular, uma técnica que permitiu à equipe distinguir claramente os anticorpos antigos dos novos no soro. Eles então expuseram os camundongos a uma imunização após a outra, enquanto acompanhavam o progresso de cada anticorpo.

As descobertas confirmaram, experimentalmente, que, quando o antígeno foi mantido o mesmo, os camundongos ficaram "viciados" nas primeiras células B que produziram e que essas células B estavam impedindo a formação de novas células B para responder a novas ameaças.

"Estimamos que os camundongos teriam produzido 55 vezes mais novos anticorpos se seus anticorpos antigos não estivessem por perto para suprimir a formação de novos", diz Victora.

Superficialmente, essas descobertas parecem implicar que injeções e reforços sazonais são exercícios de futilidade. O corpo está condenado a produzir células B sintonizadas com a primeira exposição a COVID ou gripe de todos, ignorando e até suprimindo as inoculações contra novas cepas.

"Mas há uma reviravolta", diz Victora. Se a dose de reforço contiver um antígeno suficientemente diferente do antígeno original, a OAS fica de lado. De fato, Victora e seus colegas demonstraram em camundongos infectados com uma variedade de vírus influenza e cepas de SARS-CoV-2 que, uma vez que dois antígenos estão separados por alguns aminoácidos, esse déficit de 55 vezes cai para três vezes administrável.

“Este trabalho fornece uma compreensão básica de como as células B respondem a uma série de vacinas de reforço e ressalta a engenhosidade e adaptabilidade do sistema imunológico”, diz o primeiro autor Ariën Schiepers, aluno de pós-graduação no laboratório de Victora e primeiro autor do artigo. . "Ao reforçar com um antígeno variante, começamos a ver novos anticorpos específicos da variante que permitem a subversão da OAS".

Embora as descobertas se limitem a camundongos, Victora suspeita que a mensagem pode ser universal. Se a tendência persistir em humanos, as descobertas da equipe implicariam que o reforço contra uma nova cepa de SARS-CoV-2 produzirá mais frutos se a nova cepa for suficientemente diferente daquela coberta pela vacina anterior (que, a propósito, , é claramente o caso das vacinas COVID bivalentes atualmente em uso clínico).

"Pode ser uma questão de esperar para atualizar as vacinas até que o vírus seja suficientemente divergente. Esse seria o momento certo para desenvolver um reforço."