A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença maligna do sistema hematopoiético que se origina de precursores imaturos de glóbulos vermelhos, plaquetas e parte dos glóbulos brancos. Enquanto em pessoas saudáveis ??a multiplicação e renovação das células sanguíneas é estritamente regulada, esse processo fica fora de controle na LMA: um precursor precoce das chamadas células mieloides degenera e se multiplica descontroladamente.

Esses precursores se espalham rapidamente na medula óssea, impedem a formação de componentes sanguíneos saudáveis ??e, por fim, prejudicam as funções vitais do sistema sanguíneo. As causas da doença ainda não foram totalmente pesquisadas e podem estar relacionadas a diversas alterações genéticas, algumas das quais adquiridas ao longo da vida.

Embora a LMA seja a forma mais comum de leucemia aguda em adultos, representando cerca de 80 por cento dos casos, é uma doença rara, com cerca de três novos casos por 100.000 pessoas por ano. Com o aumento da idade, o prognóstico dos pacientes piora e o risco de recaídas e resistência ao tratamento aumenta.

Uma equipe de pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade de Kiel e da Clínica de Medicina Interna II, Hematologia e Oncologia, do University Medical Center Schleswig-Holstein (UKSH), Kiel Campus, investigou uma mutação genética , também conhecida da pesquisa de tumores cerebrais , por possível envolvimento na progressão e piora do prognóstico com o aumento da idade. Essa chamada mutação IDH1 ocorre significativamente com mais frequência após os 65 anos de idade, conforme demonstrado por extensos dados do genoma de pacientes com LMA.

Em princípio, a mutação está associada à formação de uma determinada proteína metabólica que interfere na diferenciação celular e, portanto, na maturação das células sanguíneas. No entanto, os pesquisadores agora foram capazes de descrever um mecanismo previamente desconhecido para esta forma de leucemia, que causa uma interrupção da arquitetura tridimensional do DNA e, portanto, leva à ativação de um determinado gene promotor de câncer.

Os cientistas liderados pela professora Claudia Baldus da Kiel Oncology Network (KON) e do University Cancer Center Schleswig-Holstein (UCCSH), juntamente com instituições parceiras, publicaram recentemente seus resultados em Leukemia .

No câncer, muitos fatores diferentes frequentemente interagem entre si e contribuem para o desenvolvimento da doença. Os cientistas estão, portanto, procurando padrões genéticos que possam explicar a ativação de certos genes relevantes para o câncer . Já se sabe de pesquisas anteriores que a chamada mutação IDH1 está associada a um aumento da metilação do DNA em todo o genoma.

A metilação é a alteração química no DNA que, em pessoas saudáveis, liga ou desliga especificamente certos genes e, assim, regula a quantidade de proteína formada a partir deles. Se a metilação do DNA for aumentada, isso é chamado de hipermetilação. Se isso afeta os genes responsáveis ??pela diferenciação em células sanguíneas maduras, elas não podem ser ativadas corretamente e as células afetadas continuam a se dividir em vez de se diferenciarem. O resultado é uma progressão mais rápida da doença.

Além disso, novos resultados da pesquisa de tumores cerebrais agora fornecem evidências de que a hipermetilação também pode causar uma estrutura espacial alterada do DNA no núcleo da célula e que isso pode levar a uma ativação de genes relevantes para o câncer em pacientes com tumores cerebrais com mutação IDH1.

No novo trabalho de pesquisa, os cientistas de Kiel investigaram se essas mudanças 3D no DNA também desempenham um papel no desenvolvimento da leucemia.

"Descobrimos que a hipermetilação não afeta apenas os genes de diferenciação conhecidos, mas também pode ocorrer em locais de ligação para as chamadas proteínas de ligação CTCF. , que então isolam certos genes de outras informações genéticas", diz a Dra. Sophie Steinhäuser, pesquisadora associada do grupo Functional Genomics of Acute Leukemias.

"No entanto, devido à metilação defeituosa em tais locais de ligação, os loops não podem ser formados adequadamente e genes previamente isolados podem agora entrar em contato com elementos ativadores externos e serem ativados", continua Steinhäuser.

Em pacientes com LMA que abrigam a mutação IDH1, isso causa uma regulação positiva de um gene, PDGFRA, que pertence à família da tirosina quinase. Essas enzimas fazem parte do sistema receptor celular e transmitem sinais de crescimento celular, o que também é relevante no contexto do câncer. No contexto da LMA, a regulação positiva de PDGFRA está de fato associada a um pior prognóstico para pacientes com mutação IDH1.

Para estabelecer uma conexão entre a ativação do gene PDGRFA e a interrupção da arquitetura do DNA, os pesquisadores trabalharam com o chamado modelo celular. Eles usaram a edição do genoma para gerar células de câncer no sangue com uma mutação IDH1 e observaram que o gene relevante para o câncer também estava presente em maior número nessas células artificiais.

"Em seguida, examinamos a metilação do DNA em nosso modelo celular e fomos capazes de provar que um dos locais de ligação que encerra o gene PDGFRA foi realmente metilado nas células mutantes, de modo que o isolamento do gene foi interrompido", disse Steinhäuser. Os pesquisadores veem isso como uma confirmação de que esse mecanismo desempenha um papel no potencial de promoção do câncer da mutação IDH1 que era desconhecida anteriormente.

Ao identificar esse novo processo, os pesquisadores encontraram uma abordagem que poderia ser usada para melhorar as opções de tratamento. Em princípio, as tirosina quinases podem ser inibidas para suprimir o crescimento celular descontrolado e essa opção já é utilizada em outros tipos de câncer. "Em vários experimentos, testamos um medicamento já aprovado para a inibição da tirosina quinase em células de leucemia com mutação IDH1", explica Baldus, chefe do grupo de trabalho de Genômica Funcional de Leucemias Agudas da Faculdade de Medicina.

"Tanto no modelo de célula artificial quanto em estudos in vivo com animais experimentais, observamos que a droga causou uma redução de células leucêmicas no sangue, medula óssea e baço. Esta é uma abordagem potencialmente promissora que pode ser considerada no futuro para um tratamento mais específico da LMA associada à mutação IDH1", diz Baldus, diretor da Clínica de Medicina Interna II e membro do Conselho do University Cancer Center Schleswig-Holstein (UCCSH).

Em pesquisas futuras, os cientistas querem investigar mais essas abordagens, a fim de desenvolver opções de tratamento mais direcionadas para esse grupo de pacientes com LMA, que está particularmente em risco com o aumento da idade.