A proteína TREM2, que em humanos é codificada pelo gene TREM2, é conhecida por desempenhar um papel crucial no crescimento e desenvolvimento de diferentes tipos de células imunes, incluindo a microglia. Microglia são células imunológicas especializadas no sistema nervoso central que ajudam a proteger o cérebro de inflamações e facilitam sua recuperação após lesões.

Pesquisadores da Denali Therapeutics no sul de São Francisco, do Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas (DZNE), do Hospital Universitário de Munique, da Universidade Ludwig Maximilians e da Takeda identificaram recentemente um anticorpo que pode ativar o receptor TREM2 em humanos, melhorando potencialmente o funcionamento desses células imunes cerebrais cruciais . Em uma série de experimentos pré-clínicos, cujos resultados foram relatados na Nature Neuroscience , descobriu-se que esse anticorpo modificado aumenta o metabolismo e a função da microglia .

"TREM2 é o melhor alvo microglial validado para a DA do ponto de vista genético e biológico", disseram Kathryn Monroe e Pascal E. Sanchez, principais autores seniores do estudo, ao Medical Xpress. "A totalidade da genética humana e os dados pré-clínicos indicam que a perda de função do gene microglial TREM2 aumenta o risco de doença de Alzheimer, portanto, ativar o receptor pode ser uma estratégia terapêutica eficaz. No entanto, a barreira hematoencefálica limita a captação cerebral e biodistribuição de anticorpos direcionados ao TREM2."

Os co-primeiros autores Bettina van Lengerich, Lihong Zhan e Dan Xia e seus colaboradores exploraram se um veículo de transporte (isto é, local de ligação modificado usado para transportar moléculas para o cérebro) que eles desenvolveram poderia ser usado para fornecer um anticorpo anti-TREM2 para o cérebro (ATV:TREM2). Além disso, eles desejavam avaliar os efeitos do ATV:TREM2 na função e no metabolismo da microglia.

“Realizamos estudos para demonstrar o impacto funcional da ativação farmacológica do TREM2 na micróglia e dissecamos as vias moleculares pelas quais o ATV:TREM2 induz mudanças no estado da micróglia”, explicaram Sanchez e Monroe. “Descobrimos que o ATV:TREM2 pode aumentar o metabolismo e a função da microglia usando uma abordagem multidimensional em uma variedade de sistemas pré-clínicos”.

ATV:TREM2, a molécula testada pelos pesquisadores, foi projetada para se ligar à proteína TREM2 nas células do cérebro humano. Ele foi projetado para incluir um sítio de ligação do receptor de transferrina humana monovalente (ou seja, o veículo de transporte do anticorpo) na região Fc e mutações que reduziriam as interações com os receptores Fc, receptores no cérebro que se ligam a anticorpos ligados a células infectadas ou patógenos invasores.

Os pesquisadores testaram o ATV:TREM2 em micróglia derivada de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPSC). Eles descobriram que promoveram a proliferação dessas células imunológicas cruciais e melhoraram seu metabolismo. Eles também testaram seu anticorpo em camundongos e descobriram que ele aumentou significativamente a atividade microglial e o metabolismo da glicose no cérebro dos animais.

"Nosso estudo oferece informações sobre os mecanismos de ação do anticorpo TREM2, induzindo o agrupamento de receptores TREM2-TfR e a capacidade do ATV de aumentar a atividade de sinalização mediada por Fab TREM2", disse Monroe. "Nós fornecemos uma compreensão mais profunda do impacto farmacológico do ATV:TREM2 no estado e na função da micróglia, como o aumento do metabolismo da micróglia e da respiração mitocondrial".

No geral, os experimentos dos pesquisadores mostraram que o ATV:TREM2 poderia melhorar a exposição cerebral, a biodistribuição e a atividade agonística no cérebro, superando significativamente os anticorpos padrão IgG TREM2. Isso sugere que poderia ser uma terapêutica promissora para pacientes afetados pela doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas que foram associadas à perda de função do gene microglial TREM2.

"Agora estamos conduzindo um estudo de Fase 1 de dose única ascendente de DNL919, nosso ATV:TREM2 experimental, em voluntários saudáveis", acrescentaram Sanchez e Monroe. "Além disso, estamos interessados ??em estudar se o ATV:TREM2 tem efeitos aditivos ou sinérgicos com os tratamentos com anticorpos anti-amilóides".