O corpo humano produz naturalmente substâncias semelhantes aos opioides, como as endorfinas, que bloqueiam a percepção da dor e aumentam a sensação de bem-estar. Da mesma forma, drogas opióides, incluindo morfina ou fentanil, são amplamente utilizadas para aliviar a dor intensa. No entanto, seu uso está associado a um alto risco de dependência e vício, e seu uso excessivo causa mais de 350.000 mortes anuais em todo o mundo.

Pesquisadores da Universidade de Genebra (UNIGE) compararam a ação de opioides naturais e terapêuticos. Estes últimos penetram no interior das células para ativar os receptores opióides , enquanto os opióides naturais não conseguem entrar nas células e ativam apenas os receptores localizados na superfície celular . A localização dos receptores ativados poderia, portanto, explicar por que os opioides desencadeiam respostas fisiológicas muito diferentes daquelas induzidas pelos opioides naturais. A pesquisa, publicada nesta quarta-feira, 19, na Science Advances , pode ajudar a desenvolver medicamentos mais seguros e eficazes que imitam melhor os opioides naturais.

Os opioides consistem em um amplo grupo de medicamentos analgésicos, altamente potentes, mas com efeitos colaterais potencialmente graves. A resposta do organismo humano a esses medicamentos é governada por receptores opióides que pertencem a uma grande família de receptores de membrana chamados GPCRs, que estão presentes em todas as nossas células e medeiam uma ampla gama de funções fisiológicas, desde a visão e olfato até a função cerebral. Os medicamentos opioides ativam esses receptores nos neurônios, induzindo assim sinais que bloqueiam a sensação de dor.

Mas por que os efeitos de diferentes opioides variam? E por que eles desencadeiam efeitos colaterais tão graves? “Já havíamos descoberto que alguns opioides não apenas interagem com receptores presentes na superfície das células, mas também têm a capacidade de entrar nas células para ativar os receptores intracelulares”, disse Miriam Stoeber, professora assistente do Departamento de Fisiologia Celular e Metabolismo. da Faculdade de Medicina da UNIGE, que conduziu esta pesquisa. "Isso tem alguma implicação em como o corpo reage aos opióides naturais e terapêuticos? Isso é o que queríamos verificar. Além disso, como um terço de todas as drogas atualmente existentes têm como alvo os GPCRs, entender o papel exato dos receptores intracelulares pode ter implicações terapêuticas muito amplas ."

Aproveitando as novas ferramentas moleculares que desenvolveram, os pesquisadores estudaram o funcionamento dos receptores opioides em resolução espacial sem precedentes. “Em vez de observar as mudanças que ocorrem em escala de células inteiras, conseguimos detalhar o que acontece em diferentes locais dentro das células”, explicam Arthur Radoux e Lucie Oberhauser, pesquisadores do laboratório de Miriam Stoeber e co-primeiros autores do estudo.

“Para fazer isso, desenvolvemos biossensores que nos permitiram detectar em células vivas se os receptores presentes em locais específicos dentro ou sobre as células são ativados e capazes de iniciar uma resposta”. Combinando essas novas ferramentas com análises de expressão gênica e regulação de proteínas, os cientistas conseguiram demonstrar que o local de ativação dos GPCRs modifica a resposta desencadeada pelos opioides e, consequentemente, os sinais envolvidos no alívio da dor.

Em uma segunda etapa, os pesquisadores queriam determinar os mecanismos responsáveis ??por essas diferentes respostas. "Focamos especificamente nos lipídios da membrana, pois pesquisas recentes mostraram que eles podem interagir com certas proteínas de sinalização e modificar as respostas desencadeadas pelos receptores", diz Miriam Stoeber.

E, de fato, os tipos de lipídios que cercam o GPCR influenciam as respostas que eles transmitem. Esse papel crucial dos lipídios também pode explicar as variações nos efeitos dos opioides . "Esperamos agora descobrir se as alterações nos lipídios da membrana que ocorrem em doenças metabólicas, como diabetes, podem influenciar a eficácia e os efeitos indesejados dos medicamentos GPCR", acrescenta Miriam Stoeber.

O fato de a localização dos receptores alterar as respostas celulares poderia explicar diferenças de efeitos e efeitos colaterais desencadeados por opioides naturais e terapêuticos. "Para confirmar essa hipótese, estamos planejando experimentos in vivo, com o objetivo final de projetar terapias mais direcionadas com maior eficácia e reduzir os efeitos colaterais", conclui Miriam Stoeber.