Pesquisadores do laboratório Zon de células-tronco e biologia regenerativa de Harvard (HSCRB) descobriram um novo mecanismo que influencia o desenvolvimento do melanoma, uma descoberta que pode ter amplas implicações para pacientes com vários tipos de câncer.

A descoberta, conforme descrita esta semana na Science, envolve uma proteína conhecida como CDK13. "Antes deste artigo, ninguém sabia o papel da CDK13 no câncer", disse Megan Insco, ex-colega de pós-doutorado e primeira autora do artigo.

Insco e sua equipe descobriram que a proteína CDK13 atua como um supressor de tumor no melanoma e que a mutação ou perda dela pode levar ao desenvolvimento de tumores. Trabalhando com dados de pacientes com melanoma e o modelo Zon zebrafish, a equipe descobriu o que causa a perda ou mutação da proteína e como ela pode levar ao câncer, incluindo a expressão do gene subjacente.

As células rotineiramente cometem erros de expressão gênica. Insco descobriu que as células produzem RNAs encurtados que então passam a produzir proteínas anormais que levam ao câncer. Felizmente, as células também têm um mecanismo de limpeza ativo para cuidar desses erros de transcrição. "Mas se as células não podem levar o lixo para fora, esses RNAs se acumulam e podem se tornar cancerígenos", disse ela. Neste artigo, a equipe descobriu que o CDK13 mutante é a razão pela qual esses RNAs anormais não são eliminados.

Normalmente, CDK13 percorre as células realizando vigilância de RNA. Se encontrar um RNA anormal, ele recruta uma coleção de proteínas trabalhando juntas (conhecidas como um complexo) que degrada os RNAs curtos no núcleo da célula – em essência, limpando os erros e livrando a célula desse material pré-canceroso.

Mas, se mutado, o CDK13 falha em desempenhar suas funções de vigilância de RNA e essencialmente para de levar o lixo para fora. “Sabemos que esses RNAs de lixo são causadores de câncer porque, quando os colocamos de volta no peixe-zebra, espelhamos todo esse processo novamente”, disse Insco.

Mutações de CDK13 são encontradas em muitos tipos de câncer humano e funcionam da mesma forma em peixes-zebra, camundongos e células humanas . A equipe observou o CDK13 mutante no tecido de melanoma do paciente e o crescimento acelerado do melanoma em seus estudos com peixes-zebra.

Os pesquisadores também descobriram outra implicação para mutações CDK13 envolvendo o complexo PAXT, que é o primeiro passo da degradação do RNA nuclear.

"Ele serve como um mecanismo de marcação", explicou Insco. Mas se o CDK13 sofre mutação, o complexo PAXT não é ativado: "É como um interruptor para ligar ou não o aspirador de pó ", acrescentou ela.

Este novo artigo revela que os RNAs danificados são ativamente regulados, prenunciando implicações para o mecanismo de desenvolvimento do câncer para muitos pacientes. Somente no melanoma, mais de 20 por cento dos pacientes têm esse mecanismo de vigilância de RNA nuclear quebrado envolvendo CDK13.

"A descoberta de que o CDK13 está mutado em cânceres humanos sugere um envolvimento mais amplo desse mecanismo no câncer", disse Leonard Zon, professor e presidente do comitê executivo do Harvard Stem Cell Institute.

Juntamente com o CDK13, pelo menos dois outros membros do complexo PAXT sofrem mutações recorrentes em vários tipos de câncer , não apenas no melanoma. “Acreditamos que não é apenas uma coisa do CDK13, mas existem vários outros membros complexos que estarão envolvidos na quebra do aspirador de pó”, disse Insco.

Com base nesse trabalho, a Insco iniciou recentemente seu próprio laboratório no Dana-Farber Cancer Institute para entender melhor a vigilância do RNA nuclear e fornecer novas abordagens terapêuticas para pacientes com melanoma que não respondem às terapias existentes. O laboratório Zon continuará a estudar a biologia do RNA no que se refere à iniciação do tumor.