Novos insights que explicam por que algumas crianças têm uma remissão mais longa do que outras após a terapia de ponta com células T CAR para leucemia foram revelados por pesquisadores da UCL, do Great Ormond Street Hospital e do Wellcome Sanger Institute.

O projeto de pesquisa colaborativa, publicado hoje na Nature Medicine , combina experiência em novos projetos de terapia imunológica e análise computacional de ponta para identificar uma assinatura genética de células CAR T que serão as mais eficazes a longo prazo.

Nos últimos anos, as células CAR T - células T geneticamente modificadas (um tipo de célula imune) projetadas para atingir a leucemia - tornaram-se uma opção de tratamento estabelecida para crianças com uma forma rara de leucemia reincidente ou incurável (linfoblástica aguda de células B ou B TODOS).

Um dos principais fatores que determina se o tratamento levará a uma remissão duradoura da leucemia – permitindo que as crianças vivam sem câncer – é quanto tempo duram as células CAR T no corpo. Até agora, pouco se sabia sobre o que faz com que essas células durem no corpo e, portanto, se o tratamento provavelmente funcionará a longo prazo sem terapia adicional.

Uma equipe de pesquisa colaborativa do Great Ormond Street Hospital (GOSH), do Wellcome Sanger Institute e do UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) trabalhou com famílias por anos após o tratamento com células T CAR (chamado AUTO1,) como parte do estudo CARPALL, para começar a construir uma imagem de por que algumas células CAR T permanecem no corpo a longo prazo.

Este trabalho fornece o primeiro trampolim para entender por que algumas células CAR T persistem. A equipe pretende aproveitar a assinatura descoberta neste projeto para identificar marcadores-chave em populações de células e, finalmente, entender se há uma maneira de detectar ou até mesmo criar células T CAR que persistirão por um longo prazo antes do início do tratamento.

Dr. Nathaniel Anderson, principal autor e Marie Sklodowska-Curie Fellow no Wellcome Sanger Institute, disse: "Através da genômica de célula única de ponta, conseguimos, pela primeira vez, decifrar o código de persistência em CAR T- células em crianças com grande clareza."

"Esperamos que nossa pesquisa forneça a primeira pista sobre por que algumas células CAR T duram muito tempo - o que sabemos ser vital para manter as crianças livres do câncer após o tratamento. Em última análise, este trabalho nos ajudará a continuar a melhorar este tratamento que já mudou vidas."

A esperança é que esse conhecimento eventualmente permita que as equipes clínicas que fornecem terapias com células CAR T entendam melhor quais pacientes responderão melhor aos tratamentos e permitam que os fabricantes otimizem seus métodos para apoiar a persistência - levando a melhores resultados para os pacientes.

A Dra. Sara Ghorashian, co-autora sênior, consultora em hematologia pediátrica na GOSH e palestrante clínica sênior honorária na UCL GOS ICH, disse: "Estes dados nos mostram pela primeira vez as características das células T CAR de longa duração que são responsável não apenas pela cura de crianças com LLA em nosso estudo, mas também observada em adultos tratados com um produto de células CAR T diferente para um tipo diferente de leucemia. Como tal, isso nos dá confiança de que a assinatura pode desbloquear mecanismos de CAR T- persistência celular de forma mais geral e nos permitem desenvolver melhores tratamentos."

"Estamos em dívida com todas as crianças e famílias que tornam possível pesquisas como a nossa - é somente por meio de sua dedicação que somos capazes de compreender essas novas terapias e criar melhores tratamentos para crianças em todo o mundo".

A equipe conseguiu estudar células de 10 crianças que foram inscritas em um ensaio clínico pioneiro ( estudo CARPALL ), por até cinco anos após o tratamento original com células T CAR. Isso forneceu a eles um novo entendimento sobre por que algumas dessas células CAR T permanecem na corrente sanguínea de um paciente e por que outras desaparecem precocemente - o que pode, em alguns casos, permitir que o câncer retorne.

Usando técnicas que analisam células individuais em nível genético para entender o que elas fazem, os cientistas foram capazes de identificar uma "assinatura" única em células T CAR de longa duração. A assinatura sugere que as células T CAR de longa duração no sangue se transformam em um estado diferente que lhes permite continuar policiando o corpo do paciente em busca de células cancerígenas.

Vitalmente, essa assinatura foi observada em células e pacientes, bem como em adultos tratados com um produto diferente de células CAR T para um tipo diferente de leucemia. Mas não foi identificado em outros tipos de células imunes. Isso sugere que a assinatura que os autores identificaram pode não ser apenas um marcador dessas células duradouras, mas também pode ser o que as faz persistir no corpo e permite uma remissão mais longa em crianças.

Como parte do estudo, os pesquisadores identificaram os genes-chave nas células CAR T que pareciam permitir que elas persistissem no corpo por um longo tempo. É importante ressaltar que esses genes fornecerão um ponto de partida para estudos futuros para identificar marcadores de persistência em produtos de células CAR T à medida que são produzidos e, finalmente, melhorar sua eficácia.

Sam Behjati, coautor sênior, líder do grupo e pesquisador sênior da Wellcome no Wellcome Sanger Institute e consultor honorário oncologista pediátrico do Addenbrooke's Hospital, Cambridge, disse: "Este estudo é um passo fantástico em nossa compreensão do CAR T- persistência celular e ilustra o poder da ciência colaborativa e combina pesquisa clínica pioneira com ciência genômica de ponta. É crucial que continuemos a desenvolver e desenvolver esses novos tratamentos para ajudar mais crianças com leucemia em todo o mundo."

Estudos como este só são possíveis pela dedicação das crianças e famílias que participam das pesquisas. Para os cientistas investigarem a persistência de longo prazo das células, as crianças tiveram que continuar a doar células para o estudo por até cinco anos após o tratamento inicial.

Austin foi diagnosticado com B ALL aos dois anos de idade, aos oito anos ele passou por três recaídas e tratamento extensivo, incluindo dois transplantes de medula óssea. Na época de sua quarta recaída, ele havia esgotado todas as opções de terapia convencional. Em outubro de 2016, Austin recebeu uma infusão de células CAR T como parte do ensaio clínico CARPALL .

Mais de seis anos depois, Austin, agora com 14 anos, ainda está livre do câncer, com células T CAR de longa duração detectáveis ??em seu sangue. Ele é apenas uma das 10 crianças que doaram amostras para este estudo desde suas infusões. Seu pai, Scott, disse: "Não é exagero dizer que, se não fosse pela pesquisa, Austin não estaria vivo. As equipes de pesquisa da GOSH nos deram tanto que queríamos retribuir. Participar deste estudo não só nos dá essa oportunidade, mas também esperamos que os dados de Austin ajudem outras famílias como a nossa no futuro”.

"Na verdade, adoramos voltar ao GOSH para ver a equipe e mantê-los como parte de nossas vidas. Sinto-me muito orgulhoso por Austin ter feito parte dessa jornada de pesquisa."

Esse compromisso contínuo com os estudos está ajudando os pesquisadores a entender melhor as novas terapias de ponta e aprimorá-las para futuras famílias.

O Dr. Henry Stennett, gerente de informações de pesquisa da Cancer Research UK, que financiou parcialmente o estudo, disse: "Sabemos que as imunoterapias, como a terapia com células CAR T, obtiveram grande sucesso ao longo dos anos, mas não funcionam em todos os pacientes, e precisamos continuar trabalhando para descobrir o porquê. Estudos como este são vitais para nos aproximar de tornar as imunoterapias mais eficazes para mais pacientes com câncer."