É um dos mistérios da natureza: como o axolote, uma pequena salamandra, possui uma habilidade de super-herói de regenerar quase qualquer parte de seu corpo? Durante anos, os cientistas estudaram as incríveis propriedades regenerativas do axolote para informar a cicatrização de feridas em humanos.  

Agora, os pesquisadores da Stanford Medicine deram um salto adiante na compreensão do que diferencia o axolote de outros animais. Eles descobriram que os axolotes têm uma versão ultrassensível do mTOR, uma molécula que atua como um botão liga/desliga para a produção de proteínas. E, como os sobreviventes que enchem seus porões com alimentos não perecíveis para tempos difíceis, as células axolotl armazenam moléculas de RNA mensageiro, que contêm instruções genéticas para a produção de proteínas. A combinação de uma molécula mTOR facilmente ativada e um repositório de mRNAs prontos para uso significa que, após uma lesão, as células axolotl podem produzir rapidamente as proteínas necessárias para a regeneração do tecido.  

As novas descobertas foram publicadas em 26 de julho na Nature . 

"Até agora, tem sido difícil identificar uma mudança específica em uma única molécula em axolotes que era tão crítica para o potencial regenerativo", disse Maria Barna, professora associada de genética e autora sênior do artigo. "Fizemos um progresso significativo para entender como podemos, eventualmente, manipular a via mTOR para aumentar o potencial regenerativo em humanos". 

No passado, os pesquisadores que tentavam descobrir como o axolote regenera partes inteiras do corpo - incluindo pernas, caudas, olhos e até o coração - se concentravam em como os níveis de moléculas de mRNA mudavam depois que um axolote sofria uma lesão. Os cientistas há muito usam os níveis de moléculas de mRNA como um substituto para os níveis de proteína; afinal, o mRNA deve existir antes que uma proteína possa ser produzida. No entanto, esses estudos apenas esclarecem o que acontece com a produção de moléculas de mRNA após a lesão - não o que acontece com a tradução do mRNA em produtos proteicos.  

"Existem centenas de transcrições de mRNA que aparecem após uma ferida, mas os pesquisadores estavam realmente lutando para descobrir o que havia nas salamandras que poderia explicar seu potencial regenerativo", disse Barna.   

Seu laboratório adotou uma abordagem diferente, concentrando-se em quais moléculas de mRNA perto de uma ferida estavam ligadas aos ribossomos, pequenas máquinas moleculares que criam proteínas. Isso ajudou os cientistas a se concentrarem em quais proteínas estavam sendo produzidas, em vez de quais moléculas de mRNA perambulavam perto do local da lesão. Normalmente, quando as células encontram estresse (como após uma lesão), elas diminuem a produção geral de proteínas para economizar energia, então o grupo de Barna esperava ver menos moléculas de mRNA ligadas aos ribossomos. Em vez disso, eles viram mais. 

"Foi uma reviravolta de 180 graus quando percebemos que, quando um axolote perde um membro, na verdade aumenta a síntese de proteínas, apesar do custo de energia", disse Barna.  

Experimentos posteriores mostraram que as células axolotl 'armazenam' mRNA, traduzindo menos de 20% dele a qualquer momento. Quando os pesquisadores analisaram como os axolotes respondem a lesões, descobriram que a síntese de proteínas é ativada, levando à tradução de centenas de transcrições armazenadas. Esse armazenamento de longo prazo também explicou a velocidade com que a síntese de proteínas ocorreu durante a regeneração.  

"Tínhamos a sensação de que olhar para a síntese de proteínas mais de perto seria importante", disse Olena Zhulyn, PhD, pós-doutoranda e principal autora do estudo. “Mas nunca em um milhão de anos esperávamos que a síntese de proteínas fosse a chave para o mistério da regeneração do axolote”. 

Uma questão permaneceu: o que estava ativando os mRNAs e fazendo com que eles se ligassem aos ribossomos depois que os axolotes perderam uma parte do corpo? Os pesquisadores notaram que muitas das moléculas de mRNA armazenadas tinham uma sequência compartilhada de nucleotídeos em uma extremidade do mRNA, que era conhecida por ser regulada pela enzima mTOR para promover a produção de proteínas.  

A pesquisa descobriu que a proteína axolotl mTOR é altamente sensível - a variedade axolotl continha uma alteração genética, uma expansão na sequência, vista apenas em axolotl e salamandras relacionadas.  

Investigando mais, Barna e sua equipe colaboraram com pesquisadores da Universidade da Califórnia, em São Francisco, para investigar as diferenças estruturais entre o axolote mTOR e o mTOR de mamíferos.  

Em humanos e camundongos, o mTOR (e a produção de proteína resultante) é ativado apenas quando há excesso de nutrientes. Em outras palavras, células de mamíferos usam mTOR para produzir proteínas apenas nos melhores momentos. Mas nos axolotes, depois que uma lesão causa dano celular e a quebra de muitas moléculas, o pequeno fluxo de nutrientes perdidos é suficiente para colocar o mTOR ultrassensível em seu estado ativo, ligando as fábricas celulares que produzem novas proteínas.  

"Encontrar essa mudança genética foi um choque - mTOR é uma enzima antiga que é a mesma em praticamente todos os organismos", disse Zhulyn. “Mas nos axolotes vimos a evolução de novas sequências e uma estrutura que mudou suas propriedades fundamentais”. 

Quando Barna e seus colegas bloquearam o mTOR com uma droga usada para prevenir a produção de proteínas e a divisão celular em cânceres, os animais não conseguiram mais regenerar os membros. O axolote mTOR é hipersensível à estimulação (neste caso, lesão), mas não é mais ativo do que o mTOR de mamíferos, eles descobriram. Essa é a chave, disse Barna - o mTOR hiperativo tem sido associado ao crescimento tumoral em muitos tipos de câncer humano. Dado que o axolote mTOR não mostra hiperatividade, isso poderia explicar a notável resistência ao câncer observada nos axolotes, disse ela. 

Mais pesquisas são necessárias para investigar se a mudança ou estimulação do mTOR em humanos pode melhorar a cicatrização de feridas ou estimular a regeneração de órgãos doentes e danificados, disse Barna.  

"Acho que ainda há muitas lições a serem aprendidas sobre como esse controle rígido da tradução do mRNA está permitindo a cicatrização de feridas e a regeneração de tecidos", disse Barna. "Há todo um novo mundo a ser descoberto quando se trata da biologia básica da tradução e da cura."