Apesar da proliferação de novas terapias, como imunoterapia ou terapias direcionadas, a radiação e a quimioterapia continuam sendo o tratamento de primeira linha para pacientes com câncer. Cerca de metade de todos os pacientes ainda recebem radiação e 60-80 por cento recebem quimioterapia.

Tanto a radiação quanto a quimioterapia agem danificando o DNA, aproveitando uma vulnerabilidade específica das células cancerígenas. Células saudáveis ??são mais propensas a sobreviver à radiação e à quimioterapia, pois seus mecanismos de identificação e reparação de danos no DNA estão intactos. Nas células cancerígenas, esses mecanismos de reparo são comprometidos por mutações. Quando as células cancerígenas não conseguem responder adequadamente aos danos no DNA causados ??pela radiação e pela quimioterapia, o ideal é que elas sofram apoptose ou morram por outros meios.

No entanto, há outro destino para as células após o dano ao DNA: a senescência – um estado em que as células sobrevivem, mas param de se dividir. O DNA das células senescentes não foi danificado o suficiente para induzir a apoptose, mas está muito danificado para suportar a divisão celular. Embora as próprias células cancerígenas senescentes sejam incapazes de proliferar e se espalhar, elas são más atuantes na luta contra o câncer porque parecem permitir que outras células cancerígenas se desenvolvam de forma mais agressiva. Embora o destino de uma célula cancerosa não seja aparente até alguns dias após o tratamento, a decisão de sobreviver, morrer ou entrar em senescência é tomada muito antes. Mas, precisamente quando e como essa decisão é tomada não foi bem compreendido.

Em um estudo sobre células de câncer de ovário e osteossarcoma publicado em 19 de julho na Cell Systems, pesquisadores do MIT mostram que proteínas de sinalização celular comumente associadas à proliferação celular e apoptose levam as células cancerígenas à senescência dentro de 12 horas após o tratamento com baixas doses de certos tipos de quimioterapia.

“Quando se trata de tratar o câncer, este estudo ressalta que é importante não pensar muito linearmente sobre a sinalização celular”, diz Michael Yaffe, que é professor de ciências David H. Koch no MIT, diretor do MIT Center for Precision Cancer Medicine, membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT e autor sênior do estudo. “Se você assumir que um determinado tratamento sempre afetará a sinalização das células cancerígenas da mesma maneira – você pode estar se preparando para muitas surpresas e tratando cânceres com a combinação errada de medicamentos”.

Usando uma combinação de experimentos com células cancerígenas e modelagem computacional, a equipe investigou os mecanismos de sinalização celular que levam as células cancerígenas a entrar em senescência após o tratamento com um agente anti-câncer comumente usado. Seus esforços destacaram duas proteínas quinases e um componente do complexo do fator de transcrição AP-1 como altamente associados à indução da senescência após danos ao DNA, apesar dos papéis bem estabelecidos de todas essas moléculas na promoção da proliferação celular no câncer.

Os pesquisadores trataram as células cancerígenas com doses baixas e altas de doxorrubicina, um quimioterápico que interfere na função da topoisomerase II, uma enzima que quebra e depois repara as fitas de DNA durante a replicação para corrigir emaranhados e outros problemas topológicos.

Ao medir os efeitos do dano ao DNA em células individuais em vários pontos de tempo, variando de seis horas a quatro dias após a exposição inicial, a equipe criou dois conjuntos de dados. Em um conjunto de dados, os pesquisadores acompanharam o destino das células ao longo do tempo. Para o segundo conjunto, os pesquisadores mediram os níveis relativos de atividade de sinalização celular em uma variedade de proteínas associadas a respostas a danos no DNA ou estresse celular, determinação do destino celular e progresso através do crescimento e divisão celular.

Os dois conjuntos de dados foram usados ??para construir um modelo computacional que identifica correlações entre tempo, dosagem, sinal e destino celular. O modelo identificou as atividades das MAP quinases Erk e JNK, e o fator de transcrição c-Jun como componentes-chave da proteína AP-1 também conhecida como envolvida na indução da senescência. Os pesquisadores então validaram essas descobertas computacionais, mostrando que a inibição de JNK e Erk após danos ao DNA impediu com sucesso que as células entrassem em senescência.

Os pesquisadores aproveitaram a inibição de JNK e Erk para identificar exatamente quando as células tomaram a decisão de entrar em senescência. Surpreendentemente, eles descobriram que a decisão de entrar na senescência foi tomada 12 horas após o dano ao DNA, embora levasse dias para realmente ver as células senescentes se acumularem. A equipe também descobriu que, com o passar do tempo, essas MAP quinases assumiram uma função diferente: promover a secreção de proteínas pró-inflamatórias chamadas citocinas, responsáveis ??por fazer com que outras células cancerígenas se proliferem e desenvolvam resistência à quimioterapia.

“Proteínas como as citocinas estimulam o 'mau comportamento' nas células tumorais vizinhas que levam a uma progressão mais agressiva do câncer”, diz Tatiana Netterfield, estudante de pós-graduação no laboratório Yaffe e principal autora do estudo. “Por causa disso, acredita-se que as células senescentes que ficam perto do tumor por longos períodos de tempo são prejudiciais ao tratamento do câncer”.

As descobertas deste estudo se aplicam a células cancerígenas tratadas com um tipo de quimioterapia comumente usado que interrompe a replicação do DNA após o reparo. Mas, de forma mais ampla, o estudo enfatiza que “ao tratar o câncer, é extremamente importante entender as características moleculares das células cancerígenas e os fatores contextuais, como tempo e dosagem, que determinam o destino da célula”, explica Netterfield.

O estudo, no entanto, tem implicações mais imediatas para os tratamentos que já estão em uso. Uma classe de inibidores de Erk, os inibidores de MEK, são usados ??na clínica com a expectativa de conter o crescimento do câncer.

“Devemos ser cautelosos ao administrar inibidores de MEK junto com quimioterapias”, diz Yaffe. “A combinação pode ter o efeito não intencional de levar as células à proliferação, em vez da senescência”.

Em trabalhos futuros, a equipe realizará estudos para entender como e por que células individuais optam por proliferar em vez de entrar em senescência. Além disso, a equipe está empregando o sequenciamento de próxima geração para entender quais genes c-Jun está regulando para levar as células à senescência.

Este estudo foi financiado, em parte, pela Charles and Marjorie Holloway Foundation e pelo MIT Center for Precision Cancer Medicine.